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<colbgcolor=#000><colcolor=#fff> 메지온 Mezzion Pharma Co., Ltd. |
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| 설립 | 2002년 9월 25일 ([age(2002-09-25)]년차) |
| 국가 |
[[대한민국|]][[틀:국기|]][[틀:국기|]] |
| 업종 | 의학 및 약학 연구개발업 |
| 기업규모 | 중소기업 |
| 상장 거래소 | 코스닥 (140410) |
| 시가 총액 | 1조 1,700억원 (2024년 6월) |
| 자본금 | 44억원 (2020년) |
| 매출 | 286억원 (2020년) |
| 영업 이익 | -75억원 (2020년) |
| 임직원 | 62명 (2021년) |
| 본사 소재지 | 서울특별시 강남구 삼성로 570 석천빌딩 7층 |
| 외부 링크 |
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1. 개요2. 신약후보물질(Udenafil)
2.1. 폰탄수술2.2. 상표출원2.3. 용도특허
3. 임상연구2.3.1. 단심실증 환자 치료제로의 용도특허
2.4. 희귀의약품(OD) & 희귀질환치료제(RPD)2.5. 미승인 경쟁약물2.6. 약가 논란2.3.1.1. 유데나필 치료를 통한 단심실증 환자의 MPI 향상에 관한 특허 (기존 patent family에 추가)
2.3.2. 유데나필 구성물질의 간질환 개선효과에 대한 특허2.6.1. 발기부전치료제 vs 선천심질환 치료제
2.7. 약가 결정2.8. 폰탄 환자 수2.9. 침투율2.10. Fred Wu의 설문조사2.11. Fontan outcome network (FON) 2.12. Mended little hearts 의 FDA 승인 촉구 서명운동3.1. 임상 3상, FUEL trial
4. EAP (Early Access Program)5. NDA6. 상업화 전략3.1.1. 임상 3상, FUEL trial이 갖는 의학사적 의미3.1.2. 1차 지표
3.2. OLE study3.1.2.1. 심폐운동기능 : max VO2
3.1.3. 2차 지표3.1.2.1.1. VAT VO2, W, VE/VCO2가 1차 지표가 되어야 하는 이유
3.1.2.2. 심초음파 : MPI 변화3.1.2.3. 혈관기능 : EndoPAT 변화3.1.2.4. serum BNP(혈장 BNP수치 개선도)3.1.2.5. 건상상태 : PedsQL full scale assement tool3.1.3.1. 심폐운동기능 : VAT VO2, W, VE/VCO23.1.3.2. 심초음파 : 심실크기변화, 2D doppler 측정, AV valve 기능 평가3.1.3.3. 건강상태 : PedQLs score 변화
3.1.4. 국내, 외신 기사3.1.5. AHA(미국심장학회) 2019년 10대 과학적진보 연구로 선정 3.1.6. NHLBI(미국국립심장폐연구소) 2019년 주요 연구 선정 3.1.7. FUEL Trial에 대한 Circulation지 Article 3.2.1. OLE 중간 결과 (2020.3.30)
3.3. FALD study3.4. FUEL 후속연구6.1. 인재영입
7. PRV (Priority Review Voucher, 우선심사권)8. 사건사고9. 후원
스포츠[clearfix]
1. 개요
주식회사 메지온은 2002년 9월 25일 의약품제조업 및 판매업을 주사업목적으로 하여 설립된 법인으로서, 2005년 9월에 동아쏘시오홀딩스 주식회사가 개발한 신약물질 DA-8159와 관련하여 특정해외지역에서 등록된 특허권 및 특허등록출원중인 권리를 동아쏘시오홀딩스 주식회사로부터 양수받는 계약을 체결하였으며, 해외에서 특허권과 관련된 임상실험과 특허등록에 관한 업무를 수행하고 있다. 또한, 회사는 의료용품 및 의료기기 유통과 동물사료 제조업을 영위하고 있다. 회사의 보통주는 한국거래소 코스닥시장의 상장을 승인받아 2012년 1월 20일자로 매매가 개시되었으며, 2013년 3월 22일에 사명을 동아팜텍 주식회사에서 주식회사 메지온으로 변경하였다.[1]1.1. 주요주주
1.2. 주요 경영진
메지온(주) 대표이사는 박동현 회장으로 주요 학력 및 약력은 다음과 같다(2020년 2월말 현재).
| 대표이사 박동현 |
- 뉴욕대 경영대학원 (MS)
- Stanford대 경영대학원 (MBA) ||
- 1985 美 메릴린치사 IB Group Director
- 1990 Far East Investment 사장
- 1999 동아제약(주) 사외이사
- 2002 ~ 현재 (주)메지온 대표이사 ||
2. 신약후보물질(Udenafil)
- 쥴비고(Jurvigo) - also known as 유데나필(Udenafil)
A small-molecule, pyrazolopyrimidinone derivative that inhibits type 5 cyclic nucleotide phosphodiesterase https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Udenafil
유데나필(Udenafil)은 원래 자이데나(Zydena)라는 상품으로 판매되는 발기부전 치료제였다. PDE5(Phosphodiesterase5)는 음경해면체의 혈관 평활근 세포에서뿐만 아니라, 동맥 혈관벽에서도 중요한 역할을 하는 효소이다. 기본적으로 PDE5 inhibitor는 발기부전치료제로 사용되지만, 이 계열의 약물들은 폐동맥고혈압에 대해서도 적응증을 갖고 있다. 일례로 ‘ 비아그라, Sildenafil’은 ‘Revatio – 폐동맥고혈압 치료제’로 판매되고 있다. 그 중 Udenafil은 상대적으로 PDE5선택성이 높아 부작용이 적고, ‘시알리스, Tadalafil’과 같은 Long Acting의 특징을 갖고 있다. Udenafil은 다른 PDE5 저해제들(Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil)에 대하여, 높은 PDE5 선택성을 갖고 있어 부작용이 적고(sildenafil의 약 2배, tadalafile의 약 200배), 폐혈류 개선과 함께 폐혈관 압박을 감소시키는 것으로 밝혀졌기 때문에, 유일하게 폰탄수술치료제로 개발이 되고 있다.
* 폰탄 수술 후 체내 혈액역동학적인 변동은 수동적 폐혈류(passive pulmonary blood flow), 지속적으로 높은 중심정맥압(chronically elevated central venous pressure), 그리고 낮은 심박출량(low cardiac output) 으로 특징 지어진다. 이러한 상태에서는 폐혈관저항(pulmonary vascular resistance) 이 폐혈류와 심장전부하에 중요한 역할을 한다. 유데나필은 폐혈관 확장을 통해 이러한 폐혈관 저항을 줄여주는 역할을 한다.
* 약물 투여 환자 사례
- AHA Conference, https://youtu.be/7LCGkm5FQUQ
- https://www.facebook.com/aryonnnasspecialheart/posts/1206475632833173?tn=-R
- https://www.facebook.com/jennynell13/posts/10212485994400900
- https://www.facebook.com/156971814350396/posts/1866793303368230
2.1. 폰탄수술
폰탄(fontan)수술은 '단심실심장병'(SVHD·Single Ventricle Heart Disease) 에 대한 치료법이다. 단심실심장병은 태어날 때부터 심실이 하나인 심장질환으로, 미국에서도 환자가 3만명 정도인 희귀질환이다. 폰탄수술은 단심실에서 피가 섞이지 않도록 좌우순환을 분리시키는 수술이지만 수술 이후 마땅한 치료제가 없어 합병증 때문에 생존률이 높지 않은 것으로 알려져 있다.<폰탄수술 예후>
폰탄수술은 단심실에서 피가 섞이지 않도록 좌우 순환을 분리시켜주는 수술인데 정상적인 사람처럼 피를 짜주는 심실이 있어야 하는데 그게 없으니까 문제가 많다. 정상적인 동맥혈압은 15mmHg, 정맥은 3~5mmHg다. 그런데 정맥이 동맥으로 가다보니 피가 잘 안 올라가 합병증이 많다. 당연히 만성심부전 상태로 인해 기본 운동능력도 떨어질 수 밖에 없다. 폰탄수술 후 건강한 아이들조차 정상인의 60~70% 밖에 안 나오고, 그마저 안 나오는 경우가 많다. 혈전으로 인해 폰탄수술 부위와 체 정맥 부위에 혈전이 생기고, 체순환 부위 혈전으로 인해 뇌경색도 유발된다. 12~20% 빈도로 심방부정맥이 나타나며, 4~11%의 비율로 단백 소실성 장증이 생기는데 이 경우 5년 생존율이 46~59%에 불과하다. 피가 천천히 흐르다보니 폰탄수술 부위 개통, 폐동맥 정맥 루, 정맥-정맥 간 연결 등으로 인해 청색증도 심하다. 압력이 올라가다 보니 간이랑 콩팥 관련 합병증도 많이 생겨 의료진의 우려가 높다. 간경화도 생긴다.
<폰탄수술 이후 생존>
수술 이후 합병증 때문에 많이 사망한다. 특히 수술 환자 중 두돌 이전에 사망하는 경우가 많다. 서울대병원에서는 지난 1986년도에 처음으로 폰탄수술을 실시했고 이제 30년 정도 됐다. 10세 전에 수술했다고 할 때 지금까지 생존했다면 40대 초반이 됐어야 하는데 그 사이에 사망하고 40대는 거의 없다. 현재로서는 20대가 가장 많다. (서울대 김기범교수 2017년 12월 메디컬타임스 인터뷰, https://www.medicaltimes.com/Users/News/NewsView.html?ID=1115505)
2.2. 상표출원
Jurvigo(쥴비고)는 유데나필의 폰탄 치료제로서 상품명으로 2020년 2월 17일 한국경제 인터뷰에서 박동현 회장이 밝혔다. 상표출원일은 아래와 같다.1. 미국 : 2018년 10월 10일 상표출원, 2019년 10월 1일 상표등록
https://trademark.trademarkia.com/jurvigo-88149295.html
2. 국내 : 2019년 03월 28일에 상표 출원, 2020년 1월 10일 상표 등록
https://markinfo.co.kr/front/phtml/detail.php?application_number=4020190048153®istration_number=4015646870000
3. 중국 : 2019년 4월 15일 신청 → 반려 → 2020년 4월 1일 재신청 → 현재 심사중
https://cafe.naver.com/mezzion140410/273
*국제 특허 출원은 2019년 3월 26일 마친 상태임. 특허협력조약(PCT)에 따라 현재 오스트리아, 오스트렐리아, 벨라루스, 스위스, 중국, 콜롬비아, 쿠웨이트, 이집트, 영국, 이스라엘, 인도, 일본, 카자흐스탄, 모나코, 멕시코, 노르웨이, 니제르, 러시아, 싱가폴, 타이, 통가, 우크라이나, 베트남에서 국제 출원일 기준으로 각국의 국내 출원일 효과를 인정받을 수 있음. 현재 Jurvigo 개별국가 특허 출원의 경우 한국, 오스트렐리아, 뉴질랜드, 타이, 싱가폴, 이스라엘, 캐나다, 미국, 유럽(EUIPTO, 유럽연합지적재산청)에서 진행되었음.
2.3. 용도특허
2.3.1. 단심실증 환자 치료제로의 용도특허
용도 특허는 용도발명에 대한 특허를 말한다. 용도발명이란 특정의 물건에 존재하는 특정 성질만을 이용하여 성립하는 발명을 이른다. 현재 유데나필의 용도 특허는 2035년까지 보호받으며, 추가로 5년 더 연장가능한 상태로 2040년까지는 권리를 보호받을 수 있다. 특허기간에는 복제약의 권리침해가 불가능하다. 이와 별개로 희귀의약품 신약으로서 임상 성공시 7년간 독점 판매권(PDE 계열 시장 진입금지)이 부여되며 추가로 소아질환에 대한 6개월이 더 부여되어 총 7.5년의 독점 판매권이 부여된다.청소년에서 단심실증 환자 치료제로의 용도특허, 2018년 11월 27일 취득 공시, 2020년 2월 14일 activation [특허번호:US10137128]
https://finance.naver.com/item/news_notice_read.nhn?no=924021&code=140410&page_notice=3
→ 이후 청소년뿐만 아니라 성인에서까지 확장하여 사용할 수 있는 용도 특허를 2020년 04월 15일에 취득, 다음날 공시 하였다. [특허번호:US10653698]
https://finance.naver.com/item/news_notice_read.nhn?no=1059878&code=140410&page_notice=
* METHODS OF IMPROVING MYOCARDIAL PERFORMANCE IN FONTAN PATIENTS USING UDENAFIL COMPOSITIONS (Udenafil을 사용한 폰탄수술환자 심근능력 향상에 대한 방법)
Publication number: 20190030038
Abstract: The present invention relates generally to the field of using udenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof in patients who have undergone the Fontan operation.
Type: Application
Filed: September 28, 2018
Publication date: January 31, 2019
Applicants: Mezzion Pharma Co., Ltd., The Children's Hospital of Philadelphia, The Children's Hospital of Philadelphia
Inventors: James L. Yeager, David J. Goldberg, Stephen M. Paridon
2.3.1.1. 유데나필 치료를 통한 단심실증 환자의 MPI 향상에 관한 특허 (기존 patent family에 추가)
관련 보도 자료 https://www.prnewswire.com/news-releases/mezzion-pharmas-new-orphan-drug-udenafil-improved-ventricular-function-measured-by-myocardial-performance-index-mpi-in-adolescents-with-congenital-single-ventricle-heart-disease-svhd--further-results-from-the-pivotal-400-sub-301061211.html?tc=eml_cleartime(2020.5.19 공지 중) 심근기능 인덱스(MPI)는 심실의 수축/이완기능을 초음파심장진단도로 측정하는 지표이다. MPI의 변화 값은 단심실의 (혈액)유입/유출 속도를 도플러 검사로 측정하였다. 위약을 투여한 환자군과 비교하였을 때, 유데나필 투약환자군에서 통계학적으로 유의미하게 MPI수치로 확인된 심실기능이 향상된 결과를 볼 수 있었다. (p=0.028) 메지온은 이번 유데나필 치료를 통한 단심실증 환자에서의 MPI 향상에 대하여 미국 특허와 PCT 특허를 출원하였다. 메지온은 이미 단심실증 환자에서 유데나필 치료가 VO2 at VAT, work rate at VAT 그리고 VE/VCO2지표를 통하여 통계학적으로 유의미하게 운동능력을 향상시킨다는 것에 대한 특허를 출원한바 있다. 이 새로운 MPI 특허 출원은 메지온이 기존에 단심실증환자 치료에 있어서 유데나필의 주요한 치료효과에 대해 전세계적으로 취득했거나 출원 상태인 patent family에 추가되어진다. https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=46&sfl=wr_content&stx=mpi&sop=and
Patent number: PCT/US2020/032493
2.3.2. 유데나필 구성물질의 간질환 개선효과에 대한 특허
유데나필의 화학적 구성은 피라졸로피리미디논 화합물(PYRAZOLOPYRIMIDINONE DERIVATIVES)이다. 2014년 8월자로 PYRAZOLOPYRIMIDINONE DERIVATIVES 에 대한 간질환에 대한 효과가 특허로 등록되어 있다.Agent for treatment of liver diseases containing pyrazolopyrimidinone derivative
Patent number: US8796286
Abstract: The present invention relates to the pharmaceutical composition for prevention and treatment of liver diseases containing pyrazolopyrimidine derivative as an active ingredient. According to the present invention, pyrazolopyrimidine derivative has an excellent effect on inhibiting collagen synthesis in hepatic stellate cells and acts directly on the portal vein. Particularly, it may increase the diameter and the amount of blood flow of the portal vein, and finally decrease the pressure thereof. Therefore, pyrazolopyrimidine derivative can be used advantageously for prevention and treatment of hepatic fibrosis, liver cirrhosis caused by hepatic fibrosis, portal hypertension and various complications caused by portal hypertension. In addition, pyrazolopyrimidine derivative according to the present invention can reduce dosing frequency because of its long half-life, and therefore, has an advantage to improve the drug compliance of patients suffering from chronical liver diseases.
Type: Grant
Filed: October 21, 2005
Date of Patent: August 5, 2014
Assignee: Mezzion Pharma Co., Ltd.
Inventors: Seul Min Choi, Byong Ok Ahn, Moohi Yoo
https://patents.justia.com/assignee/mezzion-pharma-co-ltd
* FALD 임상이 좋은 결과를 보임에 따라 메지온은 전체 간질환을 대상으로 유데나필의 간 기능 개선 효과와 관련 특허를 신청했다 밝힌 바 있다.
(2021/8/17 회사 공지) 이에 당사는 독점적 권리를 최단 기간내에 확보하기 위해 당사의 모든 역량을 동원하여 미국에서 특허 출원을 8월13일(금) 완료하였기에 먼저 알려 드립니다. 특히 이번 특허 출원의 적용범위는, 폰탄 수술을 받은 단심실증 환자의 간질환 치료에 국한되어 적용되는 것이 아니라 전체 간질환 환자 대상입니다.
https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=89
2.4. 희귀의약품(OD) & 희귀질환치료제(RPD)
https://blog.naver.com/khg2107/221892382013유데나필은 2015년 8월 31일 OD로 지정 받았고, ODTC나 ODA provision을 받을 수 있는 권리가 있다. 또한 2017년 4월 20일 FDA로부터 RPD(Rare Pediatric Disease) 치료제로 지정되어, 향후 승인이 되면 PRV도 부여받게된다.
미국의 경우 1983년 ODA(Orphan Drug Act)법이 발효되면서 희귀의약품 개발과정 전후에 걸쳐 많은 지원을 시행중이다. 97년에 시행된 FDA 현대화법까지 희귀의약품에 대해서는 다양한 법적 혜택을 부여하고 있다. 세금공제 혜택, 특허수수료 면제, 최초 의약품에 대해 7년간 시장독점권 부여(소아질환의 경우 +6개월 더 부여), 신속심사대상지정에 대한 특혜 등을 부여하고 있다. 또한 FDA 내 희귀의약품 개발국(OOPD, Office of Orphan Products Development)을 설치해 희귀의약품 개발을 위한 연구 설계 및 프로토콜 개발 등 임상연구 지원하고, 신약 NDA 신청시 2-3백만달러에 이르는 수수료를 면제해주고 있다. NIH에서는 NCATS(The National Center for Advancing Translational Sciences)의 TRND(Therapeutics for Rare and Neglected Diseases)프로그램을 통해 희귀의약품 개발에 도전하는 회사를 물심양면으로 지원한다. 이 중에서도 ODA가 포인트다. ODA는 희귀의약품을 개발한 회사가 신청시 연구개발 보조금을 지원하는 orphan Products Grant Program와 세제 혜택 중심의 ODTC(임상 시험 비용의 50%를 세액공제함, 신규진입 기업도 적용 가능), 그리고 시장독점권 부여 (market exclusivity)로 구성되어 있다. 참고로 ODTC가 있는 경우 임상 과정에서 50%에 이르는 세액공제를 받기 때문에 결과적으로 ODTC가 없는 군에 비해서 대략 122million 달러(1억 2천만달러)라는 어마어마한 비용절감 효과를 누릴 수 있다. (통계적으로 희귀 의약품 개발에 소요되는 비용의 평균이 438million달러로 가정시)
2.5. 미승인 경쟁약물
2.5.1. 실데나필
2011년 유데나필 임상 3상 연구(FUEL trial)를 주도한 Dr David goldberg 박사에 의해 실데나필(비아그라)의 폰탄 환자에 대한 임상 2상 연구(40여명 대상)가 진행된 바 있다. 하지만 이 임상 연구는 이후 3상으로 진행되지 못하고 중단되었다. 당시 연구에서도 primary outcome인 VO2 max 지표에 통계학적 유의성을 달성하지 못했다. Erika 등의 연구에 따르면 폐동맥고혈압 소아 환자에서 장기간 실데나필을 사용한 경우, 사망률 증가한 연구 결과 또한 있어 실데나필의 경우 FDA에서 장기간 사용 중지를 권고한 바 있다. 이후 실데나필은 폰탄 치료제로서 가능성을 포기했다.Impact of Oral Sildenafil on Exercise Performance in Children and Young Adults After Fontan Operation: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3073351/
Drug Treatment of Pulmonary Hypertension in Children http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3946901/
2.5.2. 옵서미트
폐동맥 고혈압 치료제 옵서미트(opsumit)는 현재 폰탄 수술 환자 치료제 시장의 진입을 위해 임상 3상을 진행중이다. 옵서미트는 유데나필과 달리 Endothelial-receptor antagonists로서 폰탄 수술 환자 치료제로서 가능성을 검토받은 바 있다.The use of Macitentan in Fontan circulation: a case report https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5440995/
하루 1회로 복용이 편리하고, 폐동맥 고혈압 치료제 시장의 강자이며, 존슨앤존스(옵서미트 개발회사인 악텔리온사를 인수)의 브랜드 가치와 영업 네트워크를 바탕으로 유데나필의 잠재적 경쟁자로 생각되어 왔지만, 최근 2024년 3월로 더 늦춰진 임상연구 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03775421 때문에 유데나필이 승인될 경우 선점효과로 인해 그리 위협적이지 않을 것이라는 것이 현재의 전망이다.
기존 RUBATO DB 연구를 RUBATO OL(open label)로 최근 전환하였는데, 이는 기존 연구 참여자들(위약 대상자 포함) 모두에게 2년간 옵서미트를 투여해 장기안전성을 테스트하게 된다. 이를 보는 시장의 시선은 유데나필의 선점효과에 밀려서 좀 더 장기적인 안정성을 확보해 FDA에 도전하려는 것이라 평가하기도 하고, 최근 만성 혈전색전성 폐동맥 고혈압(CTEPH) FDA 신청 취하로 인해 좀 더 신중한 포지셔닝을 취하기 위함이라 말하기도 한다.
하지만 연구에 참여하는 병원(5개)과 환자 수(140명)자가 유데나필(26개, 400명)에 비해 상당히 제한적이라는 점. 유데나필은 PHN, NIH 등 국가기관과 환자 네트워크 등의 강력한 후원과 지지를 받고 있다는 점. 폰탄 수술 환자의 치료제로서 임상의들은 ERA보다는 PDEi를 더 고려하고 있다는 점 등은 옵서미트가 유데나필에 비해 경쟁력이 다소 떨어짐을 시사하는 증거다. 또한 유데나필의 OLE/FALD(Fontan associated liver disease, 간질환 연관) 연구 결과가 긍정적으로 나온다면 장기적 안정성을 목표로 하는 RUBATO OL 연구는 빛을 발하지 못할 것이라는 전망이 우세하다.
* 아이젠멘거 증후군 폐동맥고혈압 환자 악텔리온, '옵서미트' 적응증 확대 임상시험 사실상 실패 http://www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=1038735
* 악텔리온, ‘옵서미트’ 만성 혈전색전성 폐동맥 고혈압(CTEPH) 적응증 추가 신청 취하키로 https://www.yakup.com/news/index.html?mode=view&cat=16&cat2=&cat3=&nid=237341
얀센은 2021.10.19 3분기 컨퍼런스 콜을 통해 CFO Joe Wolk가 폰탄 치료제로서 임상을 중단하겠다고 밝혔다.
https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=98
지난 10월 19일(미국 시간) Johnson & Johnson (JNJ)의 2021년 3분기 Earnings Conference Call (실적 발표)이 있었습니다. 약 1시간 동안의 컨퍼런스에서 각 주요 임원들이 전반적 사업에 대한 실적 발표를 애널리스트들과 Q&A로 진행되었습니다. 이때, Joe Wolk (Executive Vice President, CFO)에 따르면, RUBATO 3상 실험의 결과가 충분한 임상적 이점을 제공하지 못하는 결과가 도출되어, 현재 폐동맥고혈압 치료제로 사용되고 있는 Macitentan 10mg을 투여하여 폰탄 환자 치료제로 개발 중이던 프로젝트를 더 이상 진행하지 않기로 하였다고 밝혔습니다. ERA 계열의 Macitentan은 현재 일부 폰탄 환자들에게 오프 레이블로 사용되어지고 있다고 알려져 있었습니다. 하지만, 폰탄 환자들에 대한 임상을 진행하던 잠재적 경쟁자였던 Macitentan(브랜드명 : Opsumit 10mg)이 공식적으로 임상을 중단함에 따라, 당사는 미국FDA의 승인 이후 폰탄 환자 치료제 시장에 대한 독점적 우위는 더욱 더 공고해 질 것이고 표준 치료제로서의 입지는 가속화될 것으로 기대합니다.
2.6. 약가 논란
2019년 12월 박동현 회장은 주주 간담회에서 약가를 7만불(7000만원) 이상 받을 것이라 장담했다. 이후 2020년 2월 17일 한경헬스와의 인터뷰에서는 10만불(1억)을 예상한다고 했다. https://www.hankyung.com/it/article/2020021202996 2021.1.19 열린 온라인 주주 간담회에서는 보험 지급인들과 협상 중이며, 최소 9만불(net revenue 80%)을 받을 수 있음을 자신했다.하지만 일부 무식한 기자들의 경우 폰탄 치료제 유데나필과 발기부전치료제로서 자이데나를 혼용하여 보도하는 오류를 범하기도 한다. 대표적 사례로 경제 매체인 비지니스포스트는 2020년 2월 기사를 통해 폰탄치료제가 아닌 발기부전 치료제로서 자이데나를 언급하며 하루 적정 가격은 1알에 1700원이며, 폰탄 환자가 하루 2회 복용해도 1년 약가는 고작 185만원 정도라고 오보한 바 있다. http://www.businesspost.co.kr/BP?command=article_view&num=164644
2.6.1. 발기부전치료제 vs 선천심질환 치료제
발기부전 치료제로써 자이데나 100mg의 도매 가격은 1700원 정도로 알려져있다. 약국 판매가는 1정에 3-4000원 정도. 하지만 이는 어디까지나 발기부전치료제로서 국내 도매가격이지 FDA 승인을 받은 선천성심질환 치료제로서 쥴비고(유데나필)의 가격은 아니다. 이와 비슷한 예는 비아그라와 레타비오가 있다. 동일 성분이지만 발기부전 치료제로써 비아그라와 폐동맥 고혈압 치료제 레바티오는 그 적응과 사용도 다르고, 판매가격도 천지 차이다.발기부전 치료제 비아그라 25mg 약가 1정 0.35달러 http://www.usa77www.com/
폐동맥 고혈압 치료제 레바티오 20mg 약가 1정 52.3달러 1년 복용시 4만 달러 [90tablets/4710.54달러] https://www.drugs.com/price-guide/revatio
美FDA, 비아그라 폐고혈압 치료제로 승인 http://health.chosun.com/site/data/html_dir/2005/09/29/2005092956176.html
'비아그라 동생' 레바티오 국내 시판 허가 http://sports.chosun.com/news/news_o2.htm?ut=1&name=/news/life/200706/20070616/76p27005.htm
한국화이자측은 "레바티오를 허가상의 목적이 아닌 발기부전 치료 등 다른 용도로 복용하는 것은 절대 권장할 수 없다"며 "함량에 차이가 있을 뿐 주성분이 같지만 비아그라와 레바티오는 완전히 다른 약으로 봐야 한다"고 말했다. 식약청은 레바티오를 18세 이상 성인이 하루 세 차례 복용할 수 있으며, 18세 미만의 소아와 임산부에 대해서는 '안전성과 유효성에 대한 임상 연구결과가 없다'며 투약하지 말 것을 권장했다.
* 참고로 현재 유데나필은 대한민국, 러시아 , 필리핀에서 이용 가능하며 미 FDA에서는 아직 사용 승인되지 않았다. 즉, 발기부전치료제로 미국 현지에서는 사용되고 있지 않다.
2.7. 약가 결정
약가는 곧 매출로 이어지기 때문에 신약 개발 및 승인시에 항상 논란이 되는 문제다. 매출에 있어서 약가, 침투율, 영업이익률은 매우 중요한 요인이기 때문이다. 약가는 약의 적응증에 따라 달리 결정되는 것으로 발기부전치료제로서 자이데나와 폰탄치료제로서 유데나필은 전혀 다른 약이다. 동종 계열 약물 타다라필의 폐동맥고혈압 가격이 연간 4만달러로 정도로 책정되고 있다. 과거 메지온은 컨퍼런스를 통해 미국 보험사로부터 약가 6만불~15만불의 보험급여 적용이 가능할 것이라는 답변을 받았다. 이는 폰탄 환자수 자체가 적기 때문에 약가 결정에 사용되는 PMPM(Per Member Per Month, 1명당 월간 약가)이 낮아서 가능한 일이다. 따라서 일부 찌라시에서 주장하는 1년 185만원의 약가는 우리나라에서 발기부전제로 쓰이는 자이데나의 약가를 말한 것으로 폰탄 시장에서의 유데나필 약가와는 비교할 가치가 없다.우리나라와는 의료체계가 완전히 다른 미국에서의 폰탄 치료제로서의 약가는 폰탄과 비슷한 희귀병이지만 출시된 약물이 10여개에 이르러 경쟁이 심한 폐동맥고혈압 시장에서 타다라필이 받는 4만 달러 이상을 받지 못할 이유가 없다. 더구나 유데나필이 진입하려는 폰탄 질환은 아직 어떠한 약물도 승인된적이 없는 시장이기에 유데나필이 최초로 승인을 받는다면 10만 달러 이상의 약가를 받지 못할 이유가 없다.
종종 약가 이야기를 할 때 Off Label 처방 이야기도 나오는데, 어떤 의사가 처방의로서 책임을 모두 감수하면서까지 FDA승인도 나지 않는 약을, 단지 저렴하다는 이유로 환자에게 의료법을 위반하면서까지 처방할 수 있을까. 심지어 유데나필이 승인되면 쓸 수 있는 약까지 생기는데. 환자나 보호자 입장에서도 마찬가지며, 폰탄 수술 환자의 90% 이상이 이미 사보험 및 medicaid(국내로 치면 의료 급여)을 가지고 있는 것으로 알려져있기 때문에 약물 사용에 대한 경제적인 부담은 적다. 또한 미국은 리베이트가 합법인 나라기에 보험에 든 가입자의 자가부담금을 메지온이 내줄수도 있다. 이러한 제도는 메지온이 시장을 확대하는데 분명한 이점이 있을것이다. 미국은 폰탄과 같은 희귀질환을 가진 사회적 약자에 대한 배려가 강한 나라고, 심지어 약가를 대부분 보험회사에서 보존해주는데, 약가 걱정 때문에 약을 사용하지 못할 것이다라는 것은 어불성설이다.
* 약가와 관련된 회사 입장(2020.3.30)
미국시장에서 의료보험사와 보험적용범위를 결정하는 제일 중요한 요인은 임상결과입니다, 승인된 약이 없는 아동희귀병인 SVHD는 지난 몇 년간 여러차례 인터뷰를 통해 14~5개의 보험사로부터 유데나필의 FDA 승인 시 모든 보험사로부터 보험적용을 해주겠다는 긍정적인 반응을 확인하였습니다. 가격을 포함해 적용범위를 결정할 때 3상에서 증명된 운동능력향상결과와 현재 진행 중인 FALD 임상시험에서 나올 간기능 저하 억제결과를 추가로 사용할 계획입니다. 단일약이 환자들에게 절실하게 필요로 하는 운동능력 향상 및 간기능 저하 억제효과를 동시에 얻을 수 있다는 건 아주 드문 일이기에 좋은 결과가 나올 거라 기대합니다. 참고로 희귀병 치료제의 가격은 환자 숫자와 효능에 따라 적게는 연간 5만불에서 많게는 160만불까지 다양하게 책정되어 있습니다. 현재 회사에서 예상하고 있는 약가책정이 향후 시장에 반영될 것으로 예상하고 있습니다. http://www.mezzion.co.kr/notice/notice_view.asp?seq=123
* 메지온 블로거 초코파이의 약가예상 https://blog.naver.com/lomoon4/221999601496
* 약가와 관련된 회사의 입장(21.1.19)
21년 1월 온라인 IR 주주간단회에서 박회장님은 보험사와의 약가 협상 가격을 최초로 구체적으로 밝혔다. 기존에 1억 정도를 예상한다는 의견과 동일한 수준인 연간 9만불 수준(환율 : 1,100원 가정 시 원화 약 1억원)으로 출시를 예상하였다(한달 7,500불). 이 금액에서 쿠폰 등의 discount, 환자 자기부담금 지원액 등을 제외했을 때 회사에게 귀속되는 이익(매출액-매출원가 : 순매출액)은 환자 1명당 20~25% 할인한 수준인 67,500~72,000불 수준이 될 것이라고 밝혔다. 순매출액에서 고정비인 판관비 등을 제외하면 회사의 영업이익이 되는데 고정비는 적은 인력 수준 등을 고려하면 특별히 많이 들지는 않을 것으로 보여 순매출액과 영업이익의 차이는 그리 크지 않을 것으로 전망된다.
2.8. 폰탄 환자 수
1. (메지온 홈페이지 2020.3.30 공지 중) 미국내에 정확한 환자숫자의 파악을 위해 HVH라는 회사에 컨설팅을 받았습니다. 이 회사는 질병 및 관련 건강 문제의 국제 통계분류를 나타내는 ICD 9/10 CODE를 사용하여 지난 5년간 SVHD로 보험적용을 받은 모든 환자들을 특별 알고리즘을 사용해 파악했으며 메지온은 약 78,000명의 환자들 신상정보를 받아 소유하고 있습니다. 보험 코드 조회를 통해 Fontan과 관련된 치료비가 청구된 것을 추출근거로 얻은 이 자료는 다른 어떤 방법으로 나온 데이터보다 정교하다고 생각합니다. 78,000명중 12세에서 19세 환자는 대략 19,000명, 19세 이상의 환자는 대략 5,000명정도로 보고 있고 12세 미만 환자수는 50,000명 이상으로 파악하고 있습니다. https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=43&page=52. 2019년 7월 JAHA에 실린 미국 필라델피아 대학 Jack Rychik 등의 연구에 따르면, 전 세계적으로 7만명 정도의 폰탄이 생존하고 있으며 이 인구는 향후 20년 내에 두 배 이상 증가할 것으로 예상된다고 발표함.
Evaluation and Management of the Child and Adult With Fontan Circulation: A Scientific Statement From the American Heart Association, The worldwide population of patients with Fontan circulation grew to an estimated 50 000 to 70 000 patients in 2018, with 40% of patients >18 years of age.3 The current estimate of 30-year survival after surgical Fontan completion is ≈85%.4–7 Despite this remarkable improvement in survival, ensuring these patients a normal quality and duration of life is not currently a reality as multiple organ system dysfunction progresses. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIR.0000000000000696
3. 2019년 5월 Heart지에 실린 미국 디트로이드 대학 Emmanuel Akintoye 등의 연구에 따르면, 2014년 미국에서 시행된 폰탄 수술은 1340건이었으며,01년도부터 14년도까지 연평균 1062건의 수술이 집도되었고, 해를 거듭할 수록 증가하는 추이를 보였음.
National trends in Fontan operation and in-hospital outcomes in the USA, An estimated 1175 procedures were performed in 2001 and 1340 in 2014. On the average, 1062 Fontan operations are performed annually in the USA with no change in volume of procedures but a decrease in in-hospital mortality and postoperative complications over a 15-year period. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30377261/
4. 2021년 12월 스위스 연구진의 가장 최근 발표에 따르면 주요 11개국의 폰탄 환자는 47,881명으로 조사되었으며, 2030년 까지 59,777명까지 증가할 것으로 추정하였음. 또한 생존률의 점진적인 증가로 인해 성인 폰탄의 비율이 현재보다 더 늘어날 것으로 예상함.(성인/사춘기/소아 55%/17%/28%->64%/13%/23%) 이는 폰탄 술식의 발달과(TCPC로의 완전한 전환) 및 술 후 관리 방법의 개선 등으로 인한 효과일 것으로 생각함.
5. 회사는 지난 11월 신한금융투자에서 주관한 Virtual corporate day IR 자료를 통해 미국에서 연 평균 1100건의 폰탄 수술이 집도되고 있으며, 유데나필의 적응 타켓이 되는 12세 이상의 폰탄을 25,000명 정도로 추산하고 있음. https://blog.naver.com/sepi38/222573396863
2.9. 침투율
질환의 특성상 이들은 75% 이상이 미국의 소아심장네트워크(PHN, Pediatric Heart Network)에 해당하는 10개 거점병원의 관리하에 있다. 이로써 메지온이 갖게 되는 장점은 직접판매가 가능하다는 것, 특별한 영업이 필요하지 않다는 것과 그로써 생기는 높은 영업이익률이다. 생산비용 외에는 특별한 비용이 들 이유가 없으며, 희귀질환치료제 특성상 7년간의 독점권과 소아질환으로 6개월의 독점권을 추가로 부여 받아 7.5년의 독점권을 가지게 된다. 추가로 19년도에 유데나필이 폰탄 치료제로서의 용도특허를 획득하여 독점권이 소멸되고도 2035년까지 제네릭은 시장에 진입할수 없다. 또한 우수한 FUEL/OLE/FALD 결과 데이터, PDE5i 계열 약물의 drug repositing에 따른 다양한 부차적 효과 입증(인지 기능 개선, 항섬유화 효과를 통한 간기능 개선 등), 전세계적으로 아직 경쟁약이 없고(그나마 임상 중이었던 경쟁 약물들의 연이은 임상 중단 및 상업화 포기 선언), First in class의 신약이라는 점, 미국립보건원(NIH)에서 유데나필 FUEL trial을 물심양면으로 지원한 점, 2020년 2월 필라델피아 학회를 기점으로 런칭된 Fontan outcome network (FON) 등 미국 내 단심실 환우회 네트워크의 본격적인 활동은 약의 시판허가 후 최소 미국시장의 50-70% 이상을 가져올 수 있다는 것을 강력하게 시사한다.2.10. Fred Wu의 설문조사
보스턴 대학 선천심질환 전문의 Fred Wu는 2019년 11월 AHA에서 FUEL trail 결과 발표 직후 본인의 트위터를 통해 이번 임상 결과를 토대로 유데나필을 처방하겠냐고 물었고, 응답에는 총 85명의 미국 선천심질환 전문의가 참여했다. 투표결과는 48%가 처방하겠다, 2%는 하지 않겠다, 그리고 나머지 50%는 이후 진행예정인 OLE/FALD 임상 결과에 따라 처방하겠다고 답한 바 있다. https://twitter.com/FredWuMD/status/1196147820165775360 현재 미국 내에는 선천심질환을 진료하는 의사가 41개주 430명 정도 되는 것으로 파악되고 있다. https://public.tableau.com/profile/fred.wu48982.11. Fontan outcome network (FON)
Fontan 환자, 그들의 가족, 담당 의사, 연구자들이 모여 폰탄 환자들의 치료 및 예후에 관하여 연구하는 네트워크. 2020년 2월 필라델피아 소아선천질환 학회에서 런칭 및 등록 과정을 마침으로써 첫발을 내딛었다. Cardiac network united, IFIG, AHA, ACC, NPC-QIC, sister by hearts, PAC3, action 등 국가기관, 임상연구소, 학회, 소아병원뿐만 아니라 환자단체 등 폰탄과 관련된 다양한 분야의 사람들이 그 구성을 이루고 있다. 유데나필의 임상 연구 책임자 Dr. David Goldberg는 FON을 통해 폰탄환자에서 유데나필의 효용성에 대해 언급한 바 있다. FDA 승인 후 홍보와 침투율 면에서 유데나필에 상당히 유리한 요소로 작용할 수 있다.- 2019년 11월 모임 동영상 https://www.facebook.com/156971814350396/videos/453127028666013/
- 2020년 2월 필라델피아 소아선천질환 학회 런칭 당시 https://twitter.com/wootoness/status/1228394886459772928
- 2020년 5월 Online meeting
- 2021년 공식 홈페이지 오픈 https://www.fontanoutcomesnetwork.org/
* 메지온 블로거 초코파이가 말하는 FON https://blog.naver.com/lomoon4/221999600548
2.12. Mended little hearts 의 FDA 승인 촉구 서명운동
Mended Little Hearts는 선천성 소아 심장 관련 환우회 중 규모로는 가장 큰 곳(단심실 환우 및 가족 19000명이 소속되어 있음)으로, 2021년 11월 9일자로 FDA에 조속한 유데나필의 승인을 요청하는 서신을 보낸 바 있음. 이는 메지온의 신약후보물질 유데나필의 심사를 담당하는 FDA CDER 산하 Division of CVR product의 분과장을 맡고 있는 Dr. Norman stonebridge의 요청을 통해 이루어진 것으로, 그 의미가 크다고 볼 수 있음.https://blog.naver.com/gildongmo/222566835562
https://vt.tiktok.com/ZSeCHCDKu/
3. 임상연구
3.1. 임상 3상, FUEL trial
1. 임상 3상, Fontan Udenafil Exercise Longitudinal Assessment Trial (FUEL, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02741115)목적 : 폰탄 환자들에게서 유데나필의 상태개선 효과
상태 : 완료
Dr. David Goldberg의 AHA 논문 : https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044352
임상의 1차 평가지표는 환자의 최대 운동 상태에서 최대 산소소비량을 측정한 'VO2 max' 이며, 유데나필을 복용한 환자에서는 2.8% 향상되었고, 위약군은 -0.2%를 보여 운동능력 개선은 확인하였으나, 통계학적 유의성을 입증하지는 못하였다(p=0.071). 하지만 유산소에서 무산소 운동으로 바뀌는 시점(VAT)에 측정한 2차 평가지표인 VO2(산소소비량, p=0.009)의 3.2%향상, work rate(운동량, p=0.015), VE/VCO2(호흡 내 이산화탄소 배출비율, p=0.014) 5.7%향상 으로, 모두 임상적, 통계적 유의미한 결과가 나왔다.
블룸버그 보도 자료에서 필라델피아 소아병원의 소아심장의이면서 운동생리학자인 Dr. Stephen Paridon은 운동능력의 측정은 환자의 최대능력치에서 최대 산소소비량을 측정하여 평가하는 방법(VO2 max)과 아니면 유산소에서 무산소로 바뀌는 시점에서의 산소소비량 (VO2 at VAT)을 측정하여 평가하는 방법이 있다고 설명했다. VO2 max는 두개의 정상적 심실을 가지고 있는 환자들의 전형적인 산소 용량의 측정법이고 이번 FUEL 임상시험의 결과치 측정의 일차지표로 사용되었다. Dr. Paridon은 계속하여 설명하기를 이번 FUEL 임상시험과 다른 최근 연구결과들에 따르면 VO2 max는 폰탄수술을 받아 독특한 생리학적 구조를 지닌 환자들에게 운동능력을 측정하는 가장 좋은 측정방법이 아니라고 하였다. 폰탄환자들은 동맥에서 흘러들어오는 혈액을 폐로 펌프해서 보낼수 있는 심실이 없고 따라서 체내의 혈액이 산소공급을 위해 폐로 돌아가기 위해선 중심정맥압에 의존하는 수밖에 없다. 폰탄환자에서는 이미 중심정맥압이 높아져 있고 운동을 하더라도 더이상 높아지기 어려울 정도이기 때문에 VO2 최대치에 도달하기란 매우 어렵기 때문이다.따라서 VO2 at VAT가 중심정맥압에 제한을 받지 않기 때문에 환자의 운동능력을 측정하는 방법으로써 훨씬 더 적합하다고 설명하였다.
https://www.bloomberg.com/press-releases/2019-11-17/mezzion-pharma-announces-the-presentation-of-the-fuel-trial-data-at-the-american-heart-association-meeting-in-philadelphia
세종병원 소아청소년과 김성호 진료부장은 정상인과 다르게 단심실 환자에서는 과거 사용되는 1차 지표('VO2 max')보다는 2차 지표로 설정된 ('VO2 at VAT')가 더 의미있는 지표라고 지적했다. 또한 폰탄수술 환자를 대상으로 이 정도 규모로 임상을 진행한 적이 없으며, 대규모 연구를 통해 적어도 단심실 환자의 운동역학 측정치를 평가할 땐 정상인과 지표 설정에 차이를 둬야 한다는 점도 이번 연구의 큰 성과라고 말했다.
https://www.medicaltimes.com/Users/News/NewsView.html?ID=1130297
임상연구에 참여한 서울대병원 소아청소년과 김기범교수도 폰탄수술환자에겐 2차지표의 연구결과가 더 중요함을 강조했고 유데나필의 미국 시판허가 가능성을언급하며 현재 개발중인 다른 폰탄 치료 임상 연구에도 큰 영향을 미칠것으로 생각한다고 말했다.
http://mobile.newsis.com/view.html?ar_id=NISX20191121_0000836405
그럼에도 이러한 결과를 두고 주식시장과 언론의 일부에선 임상비참여및 비전문가적 입장에서 단지 절반의 성공이라 단순 평가절하하는 시각이 있지만 실제 약이 시판될 미국에서는 'First in class' 로서 많은 기대를 받고 있으며 실제 다수의 미국 임상의들이 3상 연구 성공에 대한 찬사를 보내고 있다.
3.1.1. 임상 3상, FUEL trial이 갖는 의학사적 의미
지난 50년간의 폰탄 치료에 있어 국가기관과 민간업체가 파트너쉽을 맺고 의학적 발전을 이뤄낸 첫 대규모 임상연구다.As the first large, multicenter, placebo-controlled, randomized trial to demonstrate a measurable physiologic benefit for Fontan patients, the FUEL trial represents a milestone in the nearly 50-year experience with the Fontan circulation and serves as a model of how public-private partnership can advance science in congenital heart disease. [Dr. David goldberg 논문 중]
* 전세계에 생중계 된 FUEL trial 임상결과 Q&A
https://m.blog.naver.com/PostView.nhn?blogId=ass3931&logNo=221717008966&proxyReferer=https%3A%2F%2Fm.blog.naver.com%2FPostView.nhn%3FblogId%3Dendow79%26logNo%3D221825022076%26navType%3Dtl
3.1.2. 1차 지표
* 지표에 관한 연구 및 논쟁2018.11.5 Circulation
Abstract 14220: Longitudinal Change in Exercise Capacity and Predictors of Performance After Fontan: Results From the Pediatric Heart Network Fontan 3 Study
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.138.suppl_1.14220
"Body composition is associated with both sub-maximal and maximal VO2, while gender and ventricular morphology are associated with VO2 at VAT. (VO2VAT가 심실상태를 더 잘 반영한다.)"
폰탄수술을 받은 336여명의 환자를 10년이상 모니터링하여 운동능력수치의 변화를 확인한 결과, 나이가 들어감에 따라 정상인 대비 Max VO2 측정치는 크게 하락하는데 비하여 VO2 VAT 측정치 경우는 그 하락폭이 크지 않았다. Max VO2 측정치가 하락하면 할수록 증가 변화폭이 좁아지게 되고, 그렇게 되면 약물을 써서 그 수치를 향상시킬 수 있는 폭 자체가 좁아지게 된다. 따라서 약효력을 확인하기에 적절한 지표로 사용하기엔 무리가 있다는 의미다. 반면 VO2 VAT의 값은 나이가 들어도 그 수치가 잘 보존되기 때문에 약물치료의 효과를 더 정확하게 확인하고 측정할 수 있다.
2020.3.9
Efficacy of phosphodiesterase type 5 inhibitors in univentricular congenital heart disease: the SV‐INHIBITION study design
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ehf2.12630
유럽에서 진행되는 단심실에서 실데나필의 효과를 보기 위한 연구인, SV‐INHIBITION study 디자인이 프랑스 학술지 Metrics를 통해 2020년 3월 9일 발표 및 등록(NCT03997097)되었다. 눈에 띄는 것은 1차 지표가 maxVO2가 아닌 VE/VCO2 slope로 선정된 것. FUEL 결과 및 향후 변경될 1차 지표에 영향을 받은 것으로 생각된다.
2020.3.16 Journal of AHA
Health‐Related Quality of Life in Children, Adolescents, and Adults With a Fontan Circulation: A Meta‐Analysis
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.119.014172
해당 연구는 FUEL 이전의 Fontan에 관한 연구들을 메타분석한 것이다. VAT VO2, VAR work rate 등의 1차 지표로서 가능성을 간접적으로 확인할 수 있다.
2020.11. AHA session
Clinical Significance of Submaximal parameters of Exercise Stress Test in FP
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.142.suppl_3.15765
FUEL 후속연구로 폰탄 환자에서 운동능력을 평가하는 지표는 정상인의 그것과 달라야하며 maxVO2뿐만 아니라 VO2VAT가 함께 고려되어야 함을 확인함.
* 박동현 회장은 2020년 3월 28일 주주총회에서 폰탄에서의 심폐기능평가를 확인하는 1차 지표에 변화를 가져올 학술지 발표가 예정되어있다고 말한 바 있다. 이는 2020년 3월 31일 회사 공지를 통해서 재차 강조되었다. http://www.mezzion.co.kr/notice/notice_view.asp?seq=123
2021.1. JAHA
Exercise Capacity and Predictors of Performance After Fontan: Results from the Pediatric Heart Network Fontan 3 Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32975603/
상기 연구는 박동현 회장이 2020년 3월 주총에서 지표와 관련된 연구가 발표될 것이라고 말한 PHN fotan 3 study 결과물로, 폰탄에서 심폐운동능력을 평가하는 지표로서 VAT parameter가 왜 중요한지에 대해서 설명했다.
'At Fontan 3, VO2 at VAT was better preserved than peak VO2 across all tertiles, with higher rates of overweight and obesity in the lower performing group (p = 0.001). Female gender (p < 0.001) and left ventricular morphology (p = 0.03) were associated with better performance. Submaximal exercise is better preserved than maximal in the Fontan population, but declined at the same rate over the study period.'
3.1.2.1. 심폐운동기능 : max VO2
Change in VO2 max from baseline to six monthsIn the FUEL trial, treatment with udenafil (87.5 mg twice daily) was not associated with an improvement in oxygen consumption at peak exercise.
FUEL trail에서 유의미한 통계 값을 내지 못했다. 하지만 폰탄 환자의 혈액역동학적 요인을 고려한다면 maxVO2보다는 VO2 VAT가 더 적합하다는 것, 그리고 VO2 VAT는 유의미한 통계 값을 보였다는 것이 이번 연구의 핵심 포인트다.
* 그 동안에도 심장기능 이상 환자 및 폐기능 이상 환자의 경우, Max VO2 보다는 VAT에서의 VO2가 더욱 적절한 평가지표라는 보고가 있어 왔었지만, FDA 승인 하에 대규모로 진행된 임상시험에서 확인된 경우는 이번이 처음이다. 본 임상시험의 목표였던 운동능력측정치를 근거로 AHA학회 결과 발표 전 미국 FDA에 Type C Meeting을 신청하였으며, 신속한 답변을 받아 지난 10월 8일 FDA와 가진 TYPE C 미팅에서 VO2 at VAT가 더 중요한 지표(Parameter)임을 FDA도 인정하였고 당사에게 NDA 제출을 진행(Fileable)할 것을 결정하였다. https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=32&page=5
3.1.2.1.1. VAT VO2, W, VE/VCO2가 1차 지표가 되어야 하는 이유
유산소에서 무산소로 바뀌는 시점에서의(anaerobic threshold, 무산소 역치) VAT VO2(VAT에서의 산소소비량), 운동량(work rate), VE/VCO2(호흡 내 이산화탄소 배출 비율)이 1차 지표인 max VO2(최대 산소 섭취량) 보다 중요한 이유는 정상인과 다른 폰탄 환자들의 혈액역동학적 변화에 있다.먼저 max VO2는 최대 심박출량과 최대 동정맥산소차를 곱하여 계산할 수 있다. 폰탄 환자의 경우 정상인과 달리 몸을 순환하고 돌아온 정맥을 심장으로 되돌리는 역할을 우심실 대신 중심정맥이 하게 된다. 정상인의 경우라면 우심실 수축 강도가 높아지고 이에 따라 심박출량이 증가하게 되지만, 폰탄 환자의 경우에는 운동 후 증가한 심박출량의 수요에 따라 정상인에서 우심실이 해야 할 역할을 중심정맥이 수행해야만 한다. 중심정맥은 우심실만큼 강한 수축력을 낼 수 없기 때문에 자연스레 폐에 도달하는 혈류량도 정상인에 비해 60% 정도 수준밖에 되지 않는다. 심박출량 자체가 정상인에 비해 모자라다보니, 심박출량의 최대치에 절대적인 영향을 받는 max VO2는 폰탄 환자에서 유데나필의 유효성을 평가하기에 적합한 지표가 되지 못하는 셈이다.
유데나필의 기본적인 작동기전은 폐동맥혈관 확장이다. 폐동맥혈관이 확장되면 폐혈류량이 증가한다. 폐에서 혈관이 확장되고 혈류가 늘어나면 산소와 이산화탄소의 교환이 활발해진다. 이러한 유데나필의 효과를 평가하기 위해서는 이러한 교환이 가장 활발해지는 시점에서의 객관적인 측정 지표들이 필요하다. 바로 위에 소개된 VAT VO2, Work, VE/VCO2가 바로 그것이다. 따라서 무산소성 역치(anaerobic threshold), 즉 유산소에서 무산소로 전환되면서 무산소성 대사가 급격히 증가하는 시점에서의 VO2(산소소비량), W(work rate), VE/VCO2(이산화탄소 배출능력) 등이 폰탄 환자에서 유데나필의 유효성을 평가하기에 더 적합한 지표다. 이러한 무산소성 역치는 유산소능력의 평가가 아닌 운동 강도를 정하는데도 사용된다. 반복적인 훈련을 통해 무산소성 역치가 더 높은 강도에서 더 늦게 나타날수록 운동수행을 오래할 수 있게 된다면 추후 폰탄 환자에서 유데나필과 운동 훈련의 co-work도 기대할 수 있다.
3.1.2.2. 심초음파 : MPI 변화
Change in MPI from baseline to six months as determined by velocities obtained from blood pool Doppler assessment심실 성능의 주된 결과를 초음파 심장 검진기 방법을 이용하여 평가하고 심근 성능 지수(MPI)에 따라 측정하였다. MPI는 조합된 수축기 및 심장 확장기 심실 성능의 심실 기하학-독립적 측정이다(Charles S. Kleinman et al, 2008 - Health and Fitness). 이는 심박출 시간 중 등용성 수축과 이완 시간의 합을 지수화함으로써 얻는다.
2019. 11 There was no difference in change of MPI, lnRHI, or serum BNP level.
→ 2020. 5. 19 데이터 결과 값 변화 ; P-value (0.34→0.028)로 2019년 11월과 달리 의미있는 결과를 도출함.
유데나필의 단심실증 환자 치료 일환으로 새롭게 발견한 심근기능 인덱스(MPI) 향상에 대하여 전세계적인 특허출원 완료 (2020.5.19)
https://www.prnewswire.com/news-releases/mezzion-pharmas-new-orphan-drug-udenafil-improved-ventricular-function-measured-by-myocardial-performance-index-mpi-in-adolescents-with-congenital-single-ventricle-heart-disease-svhd--further-results-from-the-pivotal-400-sub-301061211.html
3.1.2.3. 혈관기능 : EndoPAT 변화
Change in EndoPAT® derived log-transformed reactive hyperemia index from baseline to six monthsThere was no difference in change of MPI, lnRHI, or serum BNP level.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30954300/
3.1.2.4. serum BNP(혈장 BNP수치 개선도)
Change in the measured level of serum brain- type natriuretic peptide from baseline to six months심부전의 Biomarker
There was no difference in change of MPI, lnRHI, or serum BNP level.
3.1.2.5. 건상상태 : PedsQL full scale assement tool
The change in functional health status from baseline to six months as measured by the full scale PedsQL assessment tool3.1.3. 2차 지표
3.1.3.1. 심폐운동기능 : VAT VO2, W, VE/VCO2
Six-month change in:•Minute oxygen consumption at the VAT
•Respiratory rate and minute ventilation at peak exercise
•Ventilatory equivalents of carbon dioxide at the VAT
•Maximal work rate
•Work rate at the VAT
Analysis at VAT demonstrated improvements in the udenafil group versus the placebo group in oxygen consumption (+33 ±185 (3.2%) vs -9 ±193 (-0.9%) mL/min, p=0.012). In the FUEL trial, treatment with udenafil (87.5 mg twice daily) was associated with improvements in multiple measures of exercise performance at the ventilatory anaerobic threshold.
3.1.3.2. 심초음파 : 심실크기변화, 2D doppler 측정, AV valve 기능 평가
Six-month change in:•Ventricular cavity size, eccentricity and mass
•Two-dimensional, Doppler and tissue Doppler based estimates of ventricular systolic and diastolic function
•Qualitative and quantitative estimates of AV valve insufficiency
3.1.3.3. 건강상태 : PedQLs score 변화
•PedsQL Physical Functioning score•PedsQL Psychosocial Functioning score
•PedsQL Cardiac-Specific Quality of Life score
•Pediatric Cardiac Quality of Life Inventory score
3.1.4. 국내, 외신 기사
- 2020년 5월 18일Mezzion Pharma's new orphan drug udenafil improved ventricular function measured by myocardial performance index (MPI) in adolescents with congenital single ventricle heart disease (SVHD) - Further results from the pivotal 400-subject Phase 3 FUEL Trial
https://www.prnewswire.com/news-releases/mezzion-pharmas-new-orphan-drug-udenafil-improved-ventricular-function-measured-by-myocardial-performance-index-mpi-in-adolescents-with-congenital-single-ventricle-heart-disease-svhd--further-results-from-the-pivotal-400-sub-301061211.html?tc=eml_cleartime
- 2020년 01월 09일
미국 심장 협회 ("AHA")는 메지온 FUEL 임상 시험이 2019년 선천성 심장 질환 ("CHD") 발전에 가장 큰 기여를 인정한다.
https://www.prnewswire.com/news-releases/the-american-heart-association-aha-recognizes-mezzions-fuel-trial-as-the-biggest-victory-in-congenital-heart-disease-chd-advancements-for-2019-300984486.html
- 2019년 11월 18일
美 학회서 호평받은 메지온 ‘유데나필’…"FDA 신약신청"
https://news.mt.co.kr/mtview.php?no=2019111805265845061
- 2019년 11월 17일
대규모 임상 시험에서 선천성 단일 심실 심장 결함을 가진 청소년 환자의 운동 능력을 크게 향상시키는 것으로 나타났습니다.
https://www.prnewswire.com/news-releases/teens-with-heart-disease-improve-exercise-capacity-in-large-clinical-trial-300959398.html
- 2019년 11월 17일
Mezzion Pharma, 필라델피아에서 열린 미국 심장 협회 학회에서 FUEL 임상 시험 데이터 발표
http://crweworld.com/article/news-provided-by-pr-newswire/1319621/mezzion-pharma-announces-the-presentation-of-the-fuel-trial-data-at-the-american-heart-association-meeting-in-philadelphia
3.1.5. AHA(미국심장학회) 2019년 10대 과학적진보 연구로 선정
AHA(미국심장학회)에서 메지온의 FUEL 임상을 2019년도 선천성 심장 질환 발전에 가장 큰 기여를 한 연구로 인정함https://www.heart.org/en/about-us/scientific-research/aha-names-top-heart-disease-and-stroke-research-advances-of-2019
심장 및 심부전 연구 관련하여 전세계적으로 가장 많이 펀딩을 하는 미국심장학회(AHA)가 이번 Circulation 학술지에 기재된 단심실증 환자를 대상으로 유데나필의 운동능력향상을 확인하는 FUEL 임상시험을 2019년도에 가장 의미있고 기여도가 높은 연구로 인정하였다.
AHA는 1996년도 부터 심장과 심부전관련하여 매해 주요 발전에 대한 리스트를 정리하고 있는데, 지난 2019년도에 메지온의 FUEL 임상시험이 10개의 분야별로 나누어진 그룹에서 가장 성공적인 시험 중 하나로 선정된 것이다.
3.1.6. NHLBI(미국국립심장폐연구소) 2019년 주요 연구 선정
NHLBI에서도 선천성 심장 질환 부문에서 FUEL임상을 2019년도에 가장 큰 기여를 한 연구로 선정함https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/all-publications-and-resources/advancing-heart-lung-blood-and-sleep-research-0
“2019년도에 선천성심장질환 부문에서 메지온의 FUEL 임상시험이 기여도가 가장 큰 연구로 AHA로 부터 선정되어 매우 고무적으로 생각하고 있다. 이번 AHA에서의 인정은 메지온의 유데나필을 사용하여 폰탄환자들을 치료하는 선구적인 개발과 단심실증 환자 커뮤니티에 대한 헌신을 강조하는 계기가 되었다”라고 메지온의 최고경영자가 의사를 표명하였다.
메지온은 추가로 미국국립보건원 산하 기관인 NHLBI에서도 FUEL 임상시험을 2019년도 선천성심장질환 발전에 기여하였다는 것을 인정한 것에 대해 서도 영광으로 생각한다고 하였다. 자세히는 NHLBI에서 2020년 1월자 Advancing Heart, Lung, Blood, and Sleep Research (심폐혈관 및 수면 연구관련 NHLBI 자체 발간 학술지)를 통하여 “FUEL 임상시험 결과, 혈액순환을 향상시키는 약물인 유데나필의 치료로 10대 폰탄환자들의 적절치 운동량을 유지하는 능력을 현저하게 향상 시켰다”라고 언급하였다.
3.1.7. FUEL Trial에 대한 Circulation지 Article
Circulation지 공식 트위터에서는 2020년 2월 27일 아래와 같이 유데나필 FUEL연구 결과와 Article 두 가지를 소개했다.https://twitter.com/CircAHA/status/1232787595253485569 (인용된 사진은 FUEL trail 결과 VAT VO2에 유의미함을 소개하는 내용)
https://twitter.com/CircAHA/status/1232788716600594432 (인용된 사진은 폰탄 환자에서 정상인과 다른 혈역동학적 변화를 소개하는 내용)
FUELing the Search for Medical Therapies in Late Fontan Failure
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044512
1. This study can now be added to an expanding list of studies aimed at evaluating medical therapies avoiding or treating Fontan failure.
(FUEL trial은 <폰탄실패 혹은 late 폰탄환자>들에게 '약물치료'라는 새로운 치료 옵션을 제시했다.)
2. A circuit may have several bottlenecks, but only one can be critical. Only changing or bypassing that bottleneck will affect flow downstream and, in our closed circuit, the overall cardiovascular system. Because the pulmonary vasculature now represents the largest resistance in the critical bottleneck and with pulmonary vasodilators available in our medical armamentarium, these drugs have emerged as a promising medical therapy.
(폰탄 수술 후에도 폰탄 순환은 악화되기가 쉽다. 폐혈관저항과 심실충만압력이 꾸준히 증가하기 때문에 이러한 문제 감소를 위해서는 폐혈관저항 감소와 심실충만압을 낮게 유지하여 폐동맥에서 발생하는 병목현상을 최소화 하는데 포커싱이 맞춰져야 한다. 유데나필은 폐혈관저항을 감소시킴으로써 이와 같은 현상을 개선하는데 도움을 준다.)
3.앞으로의 과제 (We now need to focus on include the following)
- Creating algorithms to determine which patients with Fontan circulation may benefit from current pulmonary vasodilators (혈관확장제가 어떻게 폰탄 순환환자에 도움을 주는지 명확한 알고리즘 분석)
- Finding new, more potent pulmonary vasodilators or combining drugs to achieve lower pulmonary vascular resistance (유데나필과 같은 또다른 폐혈관확장제 혹은 폐동맥혈관 저항감소제 연구)
- Finding lusitropic drugs to keep ventricular filling pressure low and to enhance ventricular pull. However, because the reason for the progressive decrease in ventricular compliance is still unclear, we can only speculate on whether drugs can influence this process (아직 기전에 대한 연구가 필요하지만 심실충만압을 감소시켜 줄 수 있는 또다른 심실이완제 연구)
3.2. OLE study
A Extension Study of Udenafil in Adolescents (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03013751)목적 : 유데나필의 효능 및 안전성 평가
상태 : 완료
유데나필의 임상은 12~18세 폰탄수술 환자 400명을 대상으로 26주간 유산소 운동능력 개선치를 측정하였으며 추가적으로 300명을 대상 52주간 장기임상(~2018.6)을 진행한 바 있으며, 2018년 8월 1차 연장(~2019.6), 2019년 7월 2차 연장(~2020.6), 2020년 7월 3차 연장(~2021.6)되어 총 48개월간 진행됨. 2021년 12월 FDA와의 Type C meeting 및 이에 따른 LCM 지연(2022.1.12 예정)은 48개월간의 대장정을 마친 OLE 데이터 결과 값을 바탕으로 진행되었을 가능성이 높음.
Actual Study Start Date : January 2017
Estimated Primary Completion Date : July 2020
Estimated Study Completion Date : December 2020
(2022.1.10 회사 공지 중) FUEL 임상시험에서 새로 확인된 이 긍정적인 데이터가 통계적으로 유의하며, 유데나필 치료의 혜택을 가장 많이 받을 전체 환자의 약 80% 정도인 매우 큰 그룹에서 유데나필 치료에 대한 효능 및 임상적 관계성을 뒷받침한다고 보고하게 되었고 또한 FUEL OLE 시험 데이터가 이 그룹에 대한 약효의 재현성과 지속성을 독립적으로 확증하는 증거라고 확신하고 있습니다. https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=104
3.2.1. OLE 중간 결과 (2020.3.30)
안전선은 현재 평가중이며, FUEL 임상시험에서 위약을 투여 받은 환자가 roll-over한 케이스를 확인(N=109)하여 Max VO2와 VO2 VAT의 변화 값을 측정한 중간 데이터가 2020년 3월 30일 주주총회 현장에서 공개되었다.max VO2 : 55ml/min(OLE평균치) versus -3.7ml/min(FUEL Placebo group)
VAT VO2 : 15ml/min(OLE 평균치) versus -9ml/min(FUEL Placebo group)
OLE를 통해 roll over 된 위약군의 경우 양 지표 모두에서 유데나필 투여 후 긍정적인 결과를 보였다. 이에 대한 사측의 설명은 아래와 같다.
"원래 FUEL OLE임상은 유데나필의 효력을 보기 위한 임상시험이라기 보다는 말 그대로 약물의 장기 복용에 대한 안전성을 평가하기 위한 임상입니다. 하지만 이 임상시험도 2차 지표로 FUEL 임상처럼 Max VO2와 VO2 VAT을 측정하게 디자인되어 있고 따라서 OLE자료를 활용하면 FUEL임상 결과를 다시 한번 확증할 수 있는 좋은 자료가 될 것이라고 판단하였습니다. OLE 임상시험은 FUEL 임상시험을 완료한 환자 (400명) 중 장기 안전성 시험을 원하는 300명을 대상으로 진행하고 있습니다. 작년 7월에 마지막 환자까지 모집을 완료하였습니다. OLE 임상시험에서는 52주에 이 수치를 확인하게 디자인 되어있는데, 이번에 포함될 자료는 2019년 12월 말까지 52주 투여를 완료한 환자 222명 중 결과가 확인된 198명의 자료가 사용되었습니다. FUEL 임상의 결과와 직접적으로 비교가 가능한 OLE 참여환자 즉, FUEL 임상시험에서 위약을 투여 받은 환자가 roll-over한 케이스를 확인(N=109)하여 Max VO2와 VO2 VAT의 변화 값을 측정하였습니다. 결과는 FUEL 임상시험과 마찬가지로 두개의 지표에서 약에 의한 운동능력치가 상승한 것을 확인할 수 있었습니다. OLE의 경우는 본래 효력을 확인하는 것이 주 목적이 아니기에 통계학적 분석을 하지는 않지만 약의 효력을 재확인하기에는 충분한 데이터라고 할 수 있고 FUEL 결과를 증빙하는 참고자료로서 FDA에서도 사용을 인정한 내용입니다. 다시 말하자면, 이중맹검이 아니고 p값이 존재하는 것은 아니지만 수치의 증감과 트랜드를 확인하기엔 충분한 자료인 것입니다. 그리고 통계적으로 의미 있는 증가에 대해서는 이미 임상3상 자료를 통해 입증이 되었습니다."
3.3. FALD study
Evaluation of Fontan-Associated Liver Disease (FALD, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03430583?cond=fontan+liver&draw=2&rank=7)* FALD (Fontan-Associated Liver Disease) : 폰탄 환자 대부분에서 관찰되는 간경변, 간암 등의 간질환으로 성인이 될 수록 나빠지는 양상을 보인다. 폰탄환자들의 혈액역동학적 변화(중심정맥압 상승, 심박출량 감소)가 주된 원인으로 지목되고 있다. 진단 방법이나 지표 등이 아직 확립되지 않았고 발생원인에 대해서도 혈액역동학적 문제 외 유전적인 요인, 약물 사용, 알코올 등이 지목되기도 한다. 이번 FALD 연구를 통해 유데나필이 간질환 발생 및 악화 감소에도 효과가 있다는 결론이 도출되면 추후 보험사와 약가협상에서 유리한 고지를 점할 수 있을 것이라 예상하고 있다. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/ten-points-to-remember/2017/12/18/12/04/fontan-associated-liver-disease-proceedings
목적 : 폰탄 관련 간질환에서 유데나필의 효과
상태 : 완료
결과 : (2021/8/17 공지) 간 섬유화를 검사하기 위해 사용되는 Bio-marker 수치가 획기적으로 낮아졌으며, 통계적인 유의성을 나타내는 p-value가 0.0001이하로 기대 이상의 수치로 나타났습니다. 일부 환자에서는 간섬유화 분류상 심각한 단계에서 중증 단계로, 또 중증 단계에서 초기 단계로 개선되는 효과를 보였습니다. 84%의 환자가 개선되는 양상을 보였으며, 50% 이상의 환자에게서는 간섬유화 분류상 severe 단계에서 moderate 단계로, 또 moderate 단계에서 mild 단계로 개선되는 효과를 보였습니다. 또한 간경화(간섬유화 다음 단계) 환자들까지도 간섬유화 단계로 개선되는 효과를 보였으며, 일부 간경화환자들은 두 단계나 좋아지는 결과를 보였습니다. https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=89
Actual Study Start Date : February 20, 2018
Estimated Primary Completion Date : July 30, 2020
Estimated Study Completion Date : December 31, 2020 -> August 31, 2021로 연장되었음.
* 메지온 블로거 초코파이의 FALD 정리 https://blog.naver.com/lomoon4/221999603160
3.3.1. 1차 지표 (초음파 혹은 MRI)
Range of Liver Stiffness in Adolescents with Single Ventricle Heart Disease [ Time Frame: 12 months ]Liver Stiffness as measured by Shear Wave Ultrasound Elastography (meters/second) or Magnetic Resonance Ultrasound (kilopascals).
* 1차 지표에 관한 연구 (EOB-MRI)
2020.3.17 nature Scientific Reports
Visual liver assessment using Gd-EOB-DTPA–enhanced magnetic resonance imaging of patients in the early post-Fontan period
https://www.nature.com/articles/s41598-020-61618-7
3.3.2. 2차 지표
Effect of Drug Therapy on Liver Stiffness [ Time Frame: 12 months ]Liver Stiffness as measured by Shear Wave Ultrasound Elastography (meters/second) or Magnetic Resonance Ultrasound (kilopascals).
Effect of Drug Therapy on Brain Type Natriuretic Peptide (BNP) Levels [ Time Frame: 12 months ]
Measurement of plasma levels of BNP
Effect of Drug Therapy on n-Terminal BNP (NT-proBNP) [ Time Frame: 12 months ]
Measurement of plasma levels of NT-proBNP
Effect of Drug Therapy on MicroRNA Measures. [ Time Frame: 12 months ]
Measurement of MicroRNA by miRNA qRT-PCR analysis of total RNA from plasma
Effect of Drug Therapy on Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Score [ Time Frame: 12 months ]
Measurement of ELF Score
3.3.2.1. ELF score
메지온 FALD ELF score, 어떤 의미가 있는가?https://blog.naver.com/gildongmo/222571667233
간 섬유화를 검사하기 위해 사용되는 Bio-marker 수치가 획기적으로 낮아졌으며, 통계적인 유의성을 나타내는 p-value가 0.0001로 기대 이상의 수치로 나타남 https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=97
폰탄 환자들의 특성상, 시간이 경과함에 따라 간 섬유화가 진행되어 간의 상태가 악화되는 것이 일반적인 것에 비해 본 시험의 결과는 전체 환자 중 56%가 오히려 호전되는 결과를 보임.
(예시) : 26주간 Jurvigo®를 임상 3상시험 (FUEL)에서 복용하던 환자(U+, 32명)와 복용하지 않던 환자(U-, 41명) 전체 73명을 대상으로, 장기 안전성 시험에서 52주간 추가 복용한 결과,
(1) 간경변(Cirrhosis) 단계에 있던 환자 17명은, 52주간 복용 후 4명은 간섬유화 Moderate로 2단계 호전되고 13명은 Severe로 1단계 호전됨.
(2) 심각(Severe) 단계에 있던 36명 중, 13명은 그대로 유지가 되었고, 23명은 Moderate로 1단계 호전됨.
(3) 중간(Moderate) 단계에 있던 환자 20명 중, 8명은 Severe로 1단계 악화되었고 11명은 Moderate으로 유지가 되었고 1명은 Mild로 호전됨. https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=97
3.4. FUEL 후속연구
3.4.1. FUEL 하위 그룹분석
The Fontan Udenafil Exercise longitudinal Trial Subgroup Analysis : David Goldberghttps://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/circ.142.suppl_3.14404
인종, 성별, 나이, 심실형태, 초기 환자 상태(max VO2)에 따라 하위 분석을 시행했고, 기존 지표들을 대상으로 모든 하위그룹에서 유의미한 결과를 도출함. 특히 기저상태가 좋지 않았던 환자 군에서 더 큰 향상을 보임.
해당 논문에 관한 블로거 제랄드님의 분석 https://blog.naver.com/jerald83/222171313878
3.4.2. 폰탄 환자 운동능력 평가 임상 지표에 관한 연구
Clinical Significance of Submaximal parameters of Exercise Stress Test in Characterizing post-Fontan patients : Daphney KernizanAT하에서 parametet가 대조군에 비해 폰탄에서는 잘 보존되며, 폰탄에서는 이를 고려하여 심폐운동능력을 분석해야함을 강조함.
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.142.suppl_3.15765
해당 논문에 관한 블로거 제랄드님의 분석 https://blog.naver.com/jerald83/222184504360
3.4.3. FUEL에서 유데나필이 초음파 지수들에 미치는 영향
Impact of Udenafil on Echocardiographic Indices of Single Ventricle Size and Function in Fuel Study participants : Michael V Di Maria초음파상 지표들은 유데나필 투여 그룹에서 전반적으로, 특히 심실 이완기에 유의미한 개선을 보였음. 이러한 개선은 폐정맥 관류 및 심실 이완 기능의 개선을 통해 심실충만을 증가시켜 폰탄에서 운동성능 개선을 도와주게 됨.
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.142.suppl_3.13502
해당 논문에 관한 블로거 제랄드님의 분석 https://blog.naver.com/jerald83/222196551604
3.4.4. FUEL에서 유데나필이 혈관 기능에 미치는 영향
Impact of Udenafil on Vascular Function in Fontan circulation : Results from the Fuel Trial : Bryan H Goldsteinhttps://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.142.suppl_3.15417
초기 혈관 상태(endothelial function)가 좋았던 그룹에서 유데나필 투여 후 운동성능 개선의 효과가 더 좋았으며, 동맥경직도(atrial stiffness) 감소 효과도 확인되었음.
해당 논문에 관한 블로거 제랄드님의 분석 https://blog.naver.com/jerald83/222202259689
3.4.5. FUEL 참여자 중 슈퍼폰탄을 제외한 데이터 하위 분석
(2022.1.10 회사 공지 중) FUEL 임상시험 참여 400명의 환자 중, 폰탄 수술을 받았음에도 운동 능력이 정상인의 80%이상을 보이는 환자 (이른바 Super Fontan, predicted max VO2>80)가 포함이 되어 있었습니다. 이러한 Super Fontan 환자군을 제외한 Data 분석 결과, 1차 지표를 포함한 모든 유효성 지표의 통계적 유의성이 확보되었습니다. Max VO2 에서도 Super Fontan을 제외한 폰탄 환자 대상(전체 환자의 80%정도의 환자)으로는 Udenafil이 임상적인 효과뿐만 아니라 통계적 유의성을 충분히 확보하였습니다. Udenafil투여를 통해, 폰탄 환자들이 임상적으로 겪을 수밖에 없는 발병률과 사망률의 임계 시기를 늦추어 삶의 질을 향상시키고 생존 기간을 연장할 수 있으며, Super Fontan 환자까지도 포함한 200명의 Udenafil 복용 환자군에서 45% Predicted Max VO2의 예상 연령이 30세 초반으로 12년 이상 늦춰질 수 있다는 결과를 보여주고 있습니다. Super Fontan 환자를 제외한 환자군에서는 그 이상의 효과가 있을 것으로 기대하고 있습니다. https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=104해당 이슈에 대한 FDA와의 Type C meeting 관련 회사 공지 https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=103
2021년 12월 ANZ에서 발표한 슈퍼폰탄 관련 논문 https://blog.naver.com/gildongmo/222619493661
해당 이슈에 관한 블로거 제랄드님의 분석 https://cafe.naver.com/mezzionunion/2562
4. EAP (Early Access Program)
EAP란 Early Access Program의 약자로 EAP 는 생명에 위협을 주며 치료옵션이 없는 질환의 환자에게 아직 규제기관의 승인을 득하지 못한 제품을 처방하는프로그램을 말한다. 메지온은 폰탄수술 환자를 대상으로 유데나필의 EAP(Early Access Program)를 FDA로부터 승인 받은 바 있다.2020년 3월 30일 열린 제 18기 주주총회에서 박동현 회장은 EAP 시행을 보류하겠다고 선언했다. EAP 중 late phase EAP는 스폰서(개발사)가 약 값및 환자 관리 비용을 전액 부담해야하기 때문에, 박회장은 조기승인의 가능성을 고려해 볼 때 무의미한 재정낭비를 줄이기 위함이 가장 큰 목적이라고 설명했다. 일부 주주들은 약속된 EAP의 미시행으로 인해 주가 하락 등이 발생하자 불만을 제기했지만, 예견치 못한 Covid 19의 대유행으로 인해 EAP가 시행되었더라도 정상적으로 운영되지 못했을 가능성을 생각해본다면 EAP 미시행은 결과적으로 나쁘지 않은 판단이었다.
*제18기 주주총회 중 EAP 관한 내용 (2020/03/30)
사실상 적지 않은 비용을 감수하면서 EAP를 실시하려고 했던 본래 목적은 신약 launching전에 최대한 환자를 확보하는 것 이였습니다. 좋은 임상자료가 나온 현 시점에서는 EAP를 무리하게 강행할 필요가 없다는 것이 회사 입장입니다. 그리고 이 외에도 메지온 신약의 침투율이 예상보다 높게 나올 거라는 지표들이 보였는데, 먼저 임상결과에 대한 의학계(소아심장과 의사들)의 긍정적인 반응, 미국 보건당국의 극찬과 OLE데이터의 운동능력향상에 대한 결과물, 마지막으로 FALD 임상의 결과가 좋을 것 같은 기대감 등이 있습니다. 이러한 요소들을 조합해 볼 때 침투율은 높을 것으로 예상됩니다. 참고로 3상임상모집때 약 1,400명을 SCREEN했고 그중 400명이 임상에 참여하였습니다. 이 중 300명이 OLE 실험에 계속 참여하고 있습니다. 임상 중엔 약을 물론 무상으로 제공받고 있는 상황이나 유데나필이 승인받는 시점부터는 각자 의료보험을 통해 메지온 신약을 구매해야 합니다. 이는 EAP 추진 이유 중 하나인 시장점유율 확보가 3상과 OLE를 통해 일부 달성됐다고 생각됩니다. 참고로 임상에 참여한 모든 환자들한테 인가시까지 약을 복용할 수 있도록 해주겠다는 약속도 충실히 이행하고 있습니다.
5. NDA
1. 2021/5/26 NDA filing 완료에 대한 회사 공지[NDA Filing 완료 안내] FILING COMMUNICATION – NO FILING REVIEW ISSUES IDENTIFIEDhttps://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=77
2021년 3월 26일 PRV 바우처 신청을 포함한 NDA 자료를 미 FDA에 제출하였고, 5월 26일, FDA로부터 standard review로 NDA acceptance를 회신하였음을 공지하였다. MCM 및 LCM 일정에 대한 부분도 함께 안내받았으며, 연방법 규정에 따라 2022년 3월 26일 까지는 신약 승인에 대한 심사가 완료되어야 한다.
2. 2021/8/9 MCM 일정 안내에 대한 회사 공지
https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=88
당사는 올해 5월25일 FDA로부터 받은 Filing Letter (본심사 정식 접수)의 주요 사항과 향후 일정에 대하여 공지해 드린 바 있습니다. 이미 공지해드린 바와 같이, 8월31일은 미국FDA내 담당 부서 간의 MCM(중간 점검회의)가 있을 예정입니다. 오늘 새롭게 공지 드리는 사항은 미국FDA와 당사간의 MCM이 9월15일 오후3시(미국시간)로 확정되었다는 것입니다. 당사는 미국FDA와의 MCM준비에 만전을 기하고 있으며 주주 여러분들의 기대에 부응하고자 노력하고 있습니다. 미국 FDA 규정에 의해 미국FDA와 당사간의 MCM내용을 바로 공개하기는 어려울 듯합니다만, 미국 FDA의 규정이 허용하는 한에서 정확한 정보를 제공하도록 노력하겠습니다. 통상적으로 Meeting 완료 후 약 한 달 정도 지난 후에 FDA로부터 Formal meeting minute을 받고 있습니다.
3. 2021/9/10 MCM 준비에 관한 공지
https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=92
당사는 현재 9월 10일 기준으로, 미국 조직 편재는 CCO의 주도 아래 Marketing & Sales, Medical Affairs, Market Access, IT 등 하부 조직까지 구체화되어 가고 있으며, 조기 상업화 달성을 위해 현지에서의 모든 준비를 차질없이 진행하고 있습니다. 아울러 당사는 9월 15일 (미국 시간)에 예정된 MCM (Mid-Cycle review Meeting)을 위해 만전을 다하겠습니다.
4. 2021/9/16 MCM MOM 관련 공지
https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=95
당사는 지난 5월25일에 정식으로 Filing된 당사의 신약허가신청서(NDA)와 관련하여, 미국 FDA와의 중간점검회의(MCM)를 9월15일 오후3시(미국시간)에 실시하였습니다. 단심실증 치료제 담당 Division (Division of Cardiology and Nephrology) 및 신약승인 관련부서들의 책임자/담당자들뿐만 아니라 여러 Division을 총괄하는 CDER 부국장까지 참석하였으며, 당사의 주요 관계자 전원이 참석하여 진행되었습니다. COVID-19으로 인해 Teleconference로 진행된 이번 회의는, 지난 8월31일에 있었던 미국 FDA 내부 중간점검회의에서 정리된 Agenda 중심으로 약 1시간 동안, 각각의 주제에 대하여 토의하며 진행되었습니다. Agenda는 임상시험 결과와 관련한 몇 가지 사항만이 있었고, 그 내용은 당사가 이미 준비했거나 예상하고 있던 범위의 것들이었습니다.이에 FDA에서 질의하는 사항에 대해서 잘 대응을 하였고, MCM를 통해 협의된 Agenda의 일부 내용들에 대해서는 당사가 필요한 사항을 정리해서 FDA에 제출하기로 하였습니다. FDA가 가장 중요하게 여기는 안전성에 대해서 이슈될 만한 사항이 없음을 확인하였으며, Agenda 중 전임상과 CMC 항목은 없었습니다. 이번 MCM에서도 filing letter에서와 같이 Advisory Committee Meeting은 개최할 계획이 없다고 하였습니다.
5. 2021/10/19 LCM 등 추후 일정 안내 공지
https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=95
Ⅲ. MCM 의사록 관련 사항
미국 FDA로부터의 어떠한 공식서면 또는 그 내용의 공개는 규정 상 불가하며, 이를 위반하였을 시는 NDA 승인에 악영향을 미칠 수 있는 사안입니다. 의사록이란 어떠한 결정의 내용을 포함하는 것이 아니라, 9월15일에 있었던 MCM의 내용을 단순히 정리해서 문서화한 것에 불과한 것이기에 그 내용은 이미 안내 드린 바와 동일합니다. 이번에 의사록에 추가되어 통지된 내용은, 12월10일까지 Labeling과 승인 후 마케팅에 대한 협의를 완료한 이후의 Late Cycle review Meeting(LCM)은 FDA의 연말과 연초의 일정 등을 고려하여 1월12일에 개최하자는 정도입니다.
6. FDA와 Type-C Meeting 개최 안내
https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=103
금번 미팅을 통해, 미국 FDA가 가장 중요시하는 Clinical Relevance(임상학적 효과) 즉, 당사의 Udenafil 복용을 통해 폰탄 환자들이 임상학적으로 겪을 수밖에 없는 발병률과 사망률의 임계 시기가 늦추어 지고, 그로 인해 환자들의 삶의 질이 향상되고 생존기간이 연장되는 객관적 사항에 대해서도 충분히 설명하였습니다. 아울러 미국FDA는 당사와의 Late-Cycle review Meeting은 예정대로 내년 1월12일 개최하기로 하였습니다.
7. 특허출원 및 LCM 안내
https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=104
Super Fontan을 제외한 유데나필 치료군은, Super Fontan을 제외한 위약군에 비해 통계적으로 유의한 증가(p=0.023)를 보였습니다. 이 분석은 폰탄 환자 인구에 대한 유데나필의 효과에 대한 새로운 증거이며 FDA는 추가 검토가 필요하다는 점에 동의했습니다. 작년 12월 16일의 Type-C Meeting 이후 올해 1월 12일로 예정되어 있던 Late-Cycle review Meeting (LCM) 까지의 기간이 20 여 일에 불과하고, 게다가 미국의 연말/연초의 휴가 시즌을 감안한다면, 미국FDA의 Reviewer(심사담당자)들이 충분히 그리고 올바른 검토를 위해 더 많은 시간이 필요할 것이라고 판단하였습니다. 따라서 Late Cycle Review Meeting을 약 2주일 정도 연기해 달라는 당사의 요청에 미국 FDA도 동의하여 내부적으로 가능한 일정을 검토하여 2월 11일로 결정하여 주었습니다.
8. LCM 안내
https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=106
미국 FDA와의 공식적인 미팅인 Type-C Meeting이나 MCM 그리고 LCM은, 한정된 시간인 1시간내에 협의된 주제(Agenda)에 대해 논의하는 자리입니다. 이번 LCM에서는, FDA에 제출되었던 자료(Clinical Relevance)에 대해 설명하고 질의를 받는 시간을 가졌고 회사는 최선을 다하여 적극적으로 대응하였습니다. 이후 미국 FDA는 작년 9월 MCM때와 마찬가지로 이번 LCM 회의록도 당사에 보내 주게 됩니다. 수차례 말씀드린 바와 같이, 당사는 LCM 회의록을 수령하는 즉시 공개 가능한 내용들은 이전과 동일하게 안내해 드리겠습니다.
5.1. NDA 제출자료 [module]
NDA는 인체 임상시험을 성공적으로 마치면 시험 결과를 식약청에 제출하여 신약으로 시판허가를 신청하는 것을 말한다. ( https://en.wikipedia.org/wiki/Common_Technical_Document) PK, PD, 용량반응(Dose Response), Safety, Efficacy 정보를 포함하여 적응증에 대한 임상적 유의성을 평가한 임상시험 성적 관련 자료를 제출하게 된다.모듈1 : 행정정보
모듈2 : 국제 공통 기술문서 요약
모듈3 : 품질
모듈4 : 비 임상시험 보고서
모듈5 : 임상시험 보고서
(1) Module 1 – 행정 정보 양식과 표지: - 작성 완료 및 서명된 신청서(미국 식품의약품청 양식 356h) - 제네릭의약품 신청자 수수료 표지 사본(미국 식품의약품청 양식 3794) - 표지 - 작성 완료 및 서명된 준수 증명서(미국 식품의약품청 양식 3674)
- 행정 정보 - 해당하는 경우, 미국 내 리인 위촉장 - 현장 사본 증명서(Field copy certification) - 제재 증명서(Debarment certification) - 특허 정보 및 증명서
- 참조문헌: 신청에서 참조된 각각의 모든 원료의약품등록에 한 참조권에 한 기술서 포함. 신청자는 원료의약품등록 내의 정보에 의존하도록 승인하는 원료의약품등록 보유자가 신청자에게 제공한 승인서를 제출해야 한다.
- 기타 서류: - 제출 근거: (1) 등재 조약 명칭, (2) 등재 조의약품의 신약 허가신청 또는 제네릭의약품 허가신청 번호, (3) 등재 조의약품 신청 보유자 - 제네릭의약품이 등재 조의약품와 동일하다는 입증 정보, 표시기재사항
(2) Module 2 - 국제공통기술문서 요약 ; 품질전반요약 임상 요약 – 미국 식품의약품청은 이러한 자료를 요약함에 있어 신청자를 돕기 위해 모델 요약표를 개발한 바 있다.
(4) Module 4 – 비임상시험 보고서 제네릭의약품 허가신청은 일반적으로 Module 4에 필요한 자료를 포함하지 않는다.
(5) Module 5 – 임상시험 보고서 신청을 뒷받침하고 해당 제네릭의약품이 등재 조의약품에 하여 생물학 적으로 동등함을 증명하기 위해 필요한 모든 임상시험 보고서 자료
Guidance for Industry: Providing Regulatory Submissions in Electronic Format — ANDAs http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequireme nts/ElectronicSubmissions/UCM163188.pdf
5.2. NDA 접수 이후 일정
* 메지온 블로거 초코파이의 정리, 세부내용은 블로그 참조 https://blog.naver.com/endow79/2220061111381. Pre-Submission Meetings & NDA submission
2. Filing Letters : FDA는 NDA 제출 후 74(60+14)일 이내에 FDA’s filing decision, review priority of application, planned review timeline, filing issues, preliminary plans on whether to hold an AC meeting 등이 포함된 답변서를 보내야 한다. 이 과정에서 몇차례 수정사항들에 대한 질의와 답변이 오간다. 이를 filing meeting이라고도 한다.
3. Mid-Cycle Communications : Filing 이후 과정으로 FDA의 internal mid-cycle meeting 후 2주 내에 신청자와 FDA가 주고 받는 커뮤니케이션이다. 텔레콘퍼런스, 즉 온라인으로 review issues(이슈 리뷰), safety concerns(안전성), upcoming milestone dates(향후 일정) 등에 대해 이야기한다.
4. Discipline Review : FDA는 심사 후에 심사팀이 확인한 문제에 대한 생각을 전달하기 위해 DR review 를 보내게 된다. 현재 논의되고 있는 이슈에 대한 가이드라인을 제공하며, LCM을 앞두고 혹은 LCM에 대한 백그라운드 패키지 성격의 자료 들을 신청자에게 전달하게 된다.
5. Late-Cycle Meetings : LCM은 FDA와 신청자 사이에 NDA 일정 말미에 개최되는 회의로서, AC 준비, 미결 IR 및 신청서에 남아 있는 모든 결여사항 등을 논의하게 된다. 승인에 별다른 결여사항이 없는 경우에는 PMR/PMC(PMR = Post-Marketing Requirement. PMC = Post-Marketing Commitment) 및 라벨링과 같은 NDA 마무리를 논의하기 위해 활용하기도 한다.
6. Advisory Committee Meetings(AC) : 자문위원회는 NDA와 BLA에 대한 독립적이고 전문적인 조언을 제공한다. 일각에서는 AC meeting에 소요되는 시간 때문에 FDA와 신청자 모두 상당한 시간적 압박을 받는다고 문제제기를 하기도 한다. AC는 우선심사 목표 일정 기준 최소 2개월 전에 개최되어야 하며, LCM은 AC보다 최소 12일 먼저 시작되어야 하기 때문에 개략적인 개최날짜를 예측해 볼 수 있다.
7. Inspections : 우선심사 프로그램에 따라 6개월 내에 Good Manufacturing Practice (GMP) & Good Clinical Practice (GCP) 관련된 모든 조사를 마무리해야 한다.
6. 상업화 전략
6.1. 인재영입
1. 2021/6/15 Chief Commercial Officer 영입 안내 -> William Breitenbach(CCO)https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=84
미국 현지법인 Mezzion pharmaceutical의 Chief Commercial Officer(“CCO”)로서 William Breitenbach를 영입하였음을 알려드립니다. 이는 금년 3월에 미국 FDA에 제출한 신약 신청서(“NDA”)가 5월25일에 정식으로 Filing이 되어 신약 승인의 본 심사가 시작됨에 따라, 회사는 내년 초 신약 승인에 대한 확신과 더불어 가장 중요한 마케팅분야의 전문가를 선제적으로 영입하여 관련부문의 Infra 및 마케팅 Plan을 구축함으로써, 신속하고도 성공적인 상업화를 위한 준비를 본격적으로 수행하고자 합니다.
새로 선임된 CCO는, 향후 미국에서의 영업전략, 인력 채용 등의 영업조직 구성 및 운영, 그리고 약가 협상, 물류 등 영업과 마케팅 전반을 총괄하게 될 것입니다. William은 약 26년간 제약, 바이오, 생명공학 산업에서 근무한 전문가이며, 최근 약15년간은 덴마크에 본사를 두고 있는 글로벌 제약사인 Novo Nordisk (46천명의 종업원이 근무하는 매출 160억달러 규모)에서 의약품의 마케팅과 브랜드 전략, 출시 전략, Market Access 그리고 상업화에 대한 풍부한 경험을 가진 전문가입니다. 그는 영업조직과의 협업을 통해 신약의 상업화를 성공시킨 풍부한 경험과 함께, 업무 및 조직의 효율화를 통한 매출과 수익을 향상시킨 강력한 리더십도 보유하고 있습니다.
Novo Nordisk에서의 William의 주요 경력 사항으로는
(1) Marketing 책임자(2010년~2016년)로서 근무 기간 중 22억달러의 매출을 달성하였습니다.
Tresiba®(인슐린 주사제)의 사전 출시와 출시 이후 관련된 모든 활동을 관리, 감독하였고 Tresiba®는 FDA 승인 2개월만에 출시를 하여, 첫해에만 목표를 116% 초과 달성하는 3억24백만달러의 판매 실적을 이뤄냈습니다(3년후에는 10억달러에 달함)
(2) Bio Pharm 책임자(2016년~2017년)로서 새로운 사업 부문을 안정시켜 12억달러의 매출을 달성하였습니다. 판매와 마케팅 그리고 Market Access팀들을 정비하여 목표 대비 107%를 달성하였습니다.
(3) Market Access의 총 책임자(2018년~2021년)로서, 미국 전역을 담당하는 Pharmacy Benefit Manager(“PBM”, 보험사가 취급하는 의약품의 등재 및 약가 결정 등을 포함한 업무 전체를 제공하는 회사)들과 주요 약품들을 협상하고업무 전체를 총괄하였습니다.
(3) Market Access의 총 책임자(2018년~2021년)로서, 미국 전역을 담당하는 Pharmacy Benefit Manager(“PBM”, 보험사가 취급하는 의약품의 등재 및 약가 결정 등을 포함한 업무 전체를 제공하는 회사)들과 주요 약품들을 협상하고업무 전체를 총괄하였습니다.
2. 2021/8/25 Marketing & Medical Affairs 담당 임원 영입안내 -> Sara Melton(SVP-marketing&sales), Karen R. Segal(VP-medical affair)
https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=90
미국 현지 법인 Mezzion pharmaceuticals 의 Marketing 과 Medical Affairs 분야에 각각 Sara Melton과 Karen R. Segal을 영입하였음을 알려드립니다. Sara Melton은 약 20여 년을 마케팅 부분에서 근무하였고, 종양학, 비뇨기과, 희귀질환의 부분에서 제품을 런칭부터 경험한 경력을 가지고 있습니다.
주요 경력 사항으로는
(1) Arthrex(글로벌 의료기기 업체)에서 최근까지 50여명의 큰 규모의 팀원을 이끌며 HEAD OF CREATIVE SERVICES로 근무하였고
(2) Achaogen(감염병 치료제 개발기업)에서는 REGIONAL BUSINESS DIRECTOR로 Plazomicin를 성공적으로 런칭시키며, 병원 산하 직원들과 소통하며 헬스 시스템을 구축, 유지하였습니다.
(3) 그 외 Health and Wellness Partners, LLC, Astellas Pharma US에서 근무하며, 전염병 분야와 헬스 케어 분야에서 탁월한 Market access를 하였습니다. 특히 Astellas에서는 목표치를 162%를 초과하는 Net Sales Goal을 달성하는 업적을 이뤄냈습니다.
(4) 또한 CRESEMBA를 성공적인 개발과 상업화와 마케팅을 통해 헬스케어 마케팅 분야에서 뛰어난 업적과 혁신을 한 부분에 수여하는 Trailblazer Award를 받았습니다. 그 외에도 Summit Club Winner(총 3회 수상), 2016 for the development and commercialization of CRESEMBA를 수상하였습니다.
Karen R. Segal가 근무하게 될 Medical Affairs분야는 한 마디로 정의 하자면, 의·약학에 대한 전문지식을 바탕으로 회사 내부 및 외부 이해당사자들에게 정보와 교육을 제공하는 분야입니다. 궁극적으로 의약품이 환자들에게 올바르게 사용될 수 있도록 하는 역할을 하게 되는 것입니다.
주요 경력 사항으로는
(1) Mount Sinai School of Medicine and Weill Cornell Medical College 소아 심폐운동 연구소장 및 동 대학 부교수를 역임하였고,
(2) 소아 심장학과에서 운동생리학/심장호흡기 운동 테스트 책임자로 12년간 근무하였으며, 심혈관, 희귀소아질환, 대사, 염증성질환, 희귀질환의 세포/조직/유전자요법, 염증성장질환에 대한 24년간의 의료 및 임상개발 리더십을 보유한 경험이 있습니다.
(3) 소아심장학과, 소아 희귀질환, 당뇨병, 위장병학, 면역학의 key opinion leaders (KOL) 및 영향력이 있는 분들과 오랜 기간 가까운 관계를 가졌습니다.
(4) First-In-Class의 새로운 치료 양식에 대한 임상 개발 경험이 있습니다. (균질 중엽 줄기세포, 유전자 치료법 외)
(5) 마지막으로 MESOBLAST, INC와, SANOFI에서 고위 임원으로 근무하며 Medical Science Liaison (MSL)을 이끌었던 경력도 있습니다.
3. 2021/9/10 안내사항 (Market Access 영입 외) -> John Presser (Market Access)
https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=92
최근 미국 현지 법인(Mezzion pharmaceuticals)의 Market Access 부문을 담당할 John Presser 영입을 안내해 드립니다. John Presser는 약 20여 년을 Market Access, Marketing, Analytics, Operations, Sales, R&D, and Healthcare IT 업무에 종사하였으며, 그 중에서도 대규모의 PBM(Pharmacy Benefit Management)/ HMO (Health Maintenance Organization) 등에 특화된 업무를 하였습니다. 2003년부터 최근까지 Boehringer Ingelheim (세계적인 글로벌 제약회사)에서 Market Access와 Sales 부문에서 근무하였습니다.
주요 경력 사항으로는
(1) National Account Director로 근무하였을 때, Contracted sales를 2018년 21억불에서 2020년 42억불로 2배 향상시켰고, Senior Management and Innovation Awards (2020), Global Excellence and Platinum AAI Awards (2019)를 수상하기도 하였습니다.
(2) Commercial Business Director로서는 담당 지역 (South Florida & Puerto Rico)의 순 매출액을 2016~18년도 사이에 105%, 110%, 121%의 신장을 이뤄냈습니다.
(3) 그 외 Commercial 마케팅과 Health Plan & PBM (Pharmacy Benefit Management)와 관련된 Silver Extreme Rewards Winner, HSG/HIRC Award (3회), Bronze Extreme Rewards Winner 등을 수상하였습니다.
4. 前 FDA 출신 컨설턴트 영입 안내
https://www.mezzion.co.kr/bbs/board.php?bo_table=notice&wr_id=99
당사는 미국FDA로부터의 승인 절차에서 필요한, 보다 구체적이고도 현장감 있는 제반 조언과 도움을 받기 위해 아래와 같이 미국 컨설턴트를 영입하여 현재 신약허가 신청 업무를 차질없이 추진 중임을 알려 드립니다. 금년 10월에 당사가 영입한 컨설턴트들은,
(2) 2012년 OCHEN (당시의 조직으로는 ODE I)의 Director가 되었고 2021년 8월에 퇴직한 Dr. Ellis F. Unger
(3) DCN의 Clinical team leader였던 Dr. Martin Rose 입니다.
Dr. Unger와 Dr. Rose는 2019년 10월 당사와 FDA사이에 가졌던 Type – C Meeting에도 직접 참여하였고 특히 Dr. Unger는 그 미팅의 좌장 역할을 하였기에, 당사가 추진하여 왔던 희귀질환인 폰탄치료제 개발 및 NDA 검토에 대한 이해도 및 연관성이 누구보다도 높은 분들입니다.
7. PRV (Priority Review Voucher, 우선심사권)
PRV는 소아 희귀질환과 콜레라, 뎅기, 에볼라 등 감염병 치료제를 개발해 판매 허가를 획득한 개발사에 FDA가 제공하는 바우처다. 다른 적응증의 신약에 대한 허가 신청 시 혜택을 주는 제도다. 우선심사 대상이 되면 심사 기간을 10개월에서 6개월로 줄일 수 있다. FDA는 제약바이오기업의 희귀질환 치료제 개발을 유도하기 위해 2007년 이 제도를 도입했다. 미국 내 환자들이 그만큼 혁신 신약 혜택을 빨리 받을 수 있도록 하기 위해서다. 최근 신약허가우선심사권은 약 1-2억달러(1000-2000억원)에 거래되기도 했다. FDA로부터 유데나필이 폰탄치료제로 허가를 받게 되면 PRV 획득도 가능해 이러한 권리를 매각할 시 추가적인 현금 창출이 가능하며, 메지온 박동현 회장은 과거 이를 주주들에게 배당의 형태로 환원하는 것을 고려하겠다고 언급한 바 있다.* 최근의 사례
2020.7.27 Lumos Pharma, Inc. -> MERK ($100 million)
Lumos Pharma Announces Sale of Priority Review Voucher
https://www.globenewswire.com/news-release/2020/07/27/2068182/0/en/Lumos-Pharma-Announces-Sale-of-Priority-Review-Voucher.html
8. 사건사고
8.1. Dr. Reddy사와의 소송 [3]
2015년 말 발기부전 치료제로서 유데나필의 임상 3상을 마친 후, 생산을 맡은 인도의 닥터레디사가 "생산공장의 품질관리 수준을 개선하라"는 FDA의 경고장을 받음으로써 승인이 보류됐었다. 이에 메지온측은 미국 뉴저지 법원에 닥터레디사를 상대로 "발기부전치료제 허가 지연에 따른 미국시장 진출 지연으로 인한 손해가 발생했다"며 손해배상 소송을 청구한 바 있다. 이와 관련, 뉴저지주 법원은 2016년 4월 메지온이 닥더레디에 대한 재판관할권이 있다는 승소 판결을 했고, 메지온은 현재 닥터레디사의 계약 위반에 대한 본안 소송(사건번호. MER-L-98-17) 을 진행 중이다. 메지온은 뉴저지 주법원에 제기한 이번 소송에서(사건번호. MER-L-98-17) 개괄적으로 Dr. Reddy가 미국 FDA cGMP 운영상(practice)의 중대한 하자를 은폐하고 FDA의 규정 준수여부를 허위로 진술함으로서 메지온에 사기행위를 자행했다고 주장했다.메지온측 변호사는 Pepper Hamilton LLP의 Matt Adler이며, 메지온에서 요구한 손해배상액은 3억불(3000억)이다.
8.1.1. 외부 링크
8.2. About VERU Inc.
시총 5000억, 나스닥 상장사플로리다 마이애미에 본사
기존에 여성형 콘돔을 판매하다가 제약사를 인수하여 현재 전립선암 치료제 개발 회사로 성장.
2020년 1분기 순이익 640만달러→1060만 달러로 증가 (PREBOOST®, Roman® Swipes, 여성형 콘돔이 주된 매출원)
처방전 순이익 240만달러→610만달러
대표이사 mitchell steiner (지분율 10%) → 2020.3.30 주총에서 메지온 사내이사 선임. 2020.5 스톡옵션 10000주 부여받음. -> 3분기 보고서 기준 취소됨.
pipe line
1. VERU-111(전립선암치료제, 임상 1b/2)
2. VERU-100(진행성 전립선암 치료제, first in class, 임상 2상)
3. VERU-994, Zuclomiphene citrate (전립상암 호르몬 치료에 의한 홍조 치료제, 임상 3상)
4. TADFIN (전립선비대증, 타다라필+피나스테라이드 복합제, 2019년 6월 prenda meeting완료,현재 nda 준비중)